什么是流行的，什么不是：過去20年中香氣分子化學(xué)的發(fā)展趨勢

Nicolas Armanino, Julie Charpentier, Felix Flachsmann, Andreas Goeke, Marc Liniger, and Philip Kraft

Givaudan Schweiz AG, Fragrances S&T, Ingredients Research, Kemptpark 50, 8310 Kemptthal, Switzerland.

Nicolas Armanino 于 1985 年出生于巴西。他畢業(yè)于蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院，在那里他還獲得了與 Erick M. Carreira 一起研究金屬催化烯烴官能化的博士學(xué)位。然后，他在慕尼黑的 LMU 進(jìn)行了博士后研究，與 Dirk Trauner 教授合作研究真菌聚酮化合物的全合成。 2016 年，他加入了位于杜伊本多夫的奇華頓香精研究中心，致力于發(fā)現(xiàn)新的香料成分。

Julie Charpentier 于 1987 年出生于盧森堡，在洛桑 EPF 和斯坦福大學(xué)與 Jerome Waser 和 Barry M.Trost 一起完成了本科教育。在諾華醫(yī)藥化學(xué)行業(yè)實習(xí)后，她在蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，在 Antonio Togni 小組工作。2016 年，她加入奇華頓從事有機(jī)氟香料材料開發(fā)的博士后研究，之后擔(dān)任目前的研究科學(xué)家職位，香料成分發(fā)現(xiàn)小組的骨干成員。

Felix Flachsmann，1968 年出生于瑞士。在獲得蘇黎世大學(xué)有機(jī)化學(xué)學(xué)位后，他在日內(nèi)瓦大學(xué)和馬爾堡大學(xué)跟隨 Wolfgang Oppolzer 和 Paul Knochel 攻讀有機(jī)金屬化學(xué)博士學(xué)位。作為斯克里普斯海洋研究所 William Fenical 小組的博士后研究員，他開發(fā)了抗炎假珊瑚素的合成類似物。自 2000 年以來，他一直是奇華頓發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊的一員，專注于香水前體和新氣味劑的開發(fā)。他是弗里堡大學(xué)和蘇黎世大學(xué)生物有機(jī)化學(xué)的指定講師。

Andreas Goeke 于 1964 年出生于德國，在伍珀塔爾大學(xué)、馬爾堡大學(xué)和海德堡大學(xué)學(xué)習(xí)化學(xué)，并于 1994 年在 Günter Helmchen 獲得了“茉莉素天然產(chǎn)物的合成”的博士學(xué)位。繼京都大學(xué)對映選擇性過渡金屬的博士后1997年加入奇華頓，師從Yoshihiko lto和牛津大學(xué)催化領(lǐng)域，2005年被分配到上海成立研究部。自 2010 年以來，他一直在香水科技中心領(lǐng)導(dǎo)探索小組。該小組的主要目標(biāo)是使用專有的標(biāo)志性氣味劑豐富調(diào)香師的調(diào)色板，從而提高可持續(xù)性、性能和享樂特征。

Marc Liniger 1985 年出生于瑞士。他在巴塞爾大學(xué)學(xué)習(xí)化學(xué)，并在 Andreas Pfaltz 獲得碩士學(xué)位。 2009年開始在蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院攻讀博士學(xué)位，師從Karl-Heinz Altmann全合成抗腫瘤天然產(chǎn)物（根瘤菌素WF-1360F）。2013年獲得瑞士國家科學(xué)基金會博士后獎學(xué)金，加入加州理工學(xué)院的 Brian M. Stoltz 小組致力于連續(xù)釕催化和扭曲酰胺的全合成。自 2015 年以來，他一直是奇華頓新香料成分發(fā)現(xiàn)小組的研究科學(xué)家。

菲利普·克拉夫特(Philip Kraft)，1969 年出生于德國，在基爾大學(xué)獲得文憑和博士學(xué)位，在 Wemer Tochtermann 大環(huán)麝香研究小組工作。1996 年，他加入奇華頓當(dāng)時在杜本多夫的香精研究中心，并在2001 年晉升為首席化學(xué)家，2008 年晉升為組長。自 2015 年起，他擔(dān)任發(fā)現(xiàn)小組的研究員，特別關(guān)注新氣味劑的合理設(shè)計和合成、分子建模和結(jié)構(gòu)-氣味關(guān)系。為了讓更廣泛的科學(xué)界了解香料化學(xué)這個迷人的主題，他共同組織了皇家化學(xué)學(xué)會和 Gesellschaft Deutscher Chemiker 的香料和香料會議，并在蘇黎世伯爾尼大學(xué)和 ETH 講授香料化學(xué)。

8.木質(zhì)香氣香氣分子

8.1干凈、涼爽、有治療作用的廣藿香

盡管廣藿香油似乎是嬉皮士時代的過時遺物，但它仍然像20世紀(jì)60年代一樣必不可少。每年1600-1800噸，[174]廣藿香油是除柑橘油外最常用的精油。其獨特的氣味，以完美平衡的樟腦、木質(zhì)香和泥土香為特征香氣，是所有香水家族不可或缺的。由于橡樹的使用限制，今天的廣藿香定義了“Coco Mademoiselle”（香奈兒，2001）中獨特的西普香熏，其中使用了約3%的廣藿香油。香奈兒甚至用12%的廣藿香精油制作了這款“Intense”（2018）香水。到目前為止，其嗅覺的復(fù)雜性和誘人的價格阻止了合成廣藿香香氣分子的引入。經(jīng)過一場激烈的歷史性辯論，[175,176]這兩種廣藿香醇對映體的立體選擇性合成[177]確立了（–）-廣藿香醇（206）作為廣藿香油的香氣原理，只有少量（+）-或廣藿香烯醇（207）[178]的貢獻(xiàn)，且?guī)缀鯖]有或四廣藿香醇（208）的影響。[179]含量為25–45%的（–）-廣藿香醇（206）是主要成分，可通過分餾蒸餾分離和結(jié)晶得到。這樣的品質(zhì)是Monique Rémy實驗室的“Healingwood”。

圖19.廣藿香油206–208的天然香氣分子、高濃度的廣藿香羥基酮209，其弱核心骨架1-羥基-1-甲基螺環(huán)[4.5]癸烷-2-酮（210）和環(huán)反轉(zhuǎn)類似物211，以及具有廣藿香香氣的兩種羥基四氫呋喃212和213。

在羥基酮209中發(fā)現(xiàn)了一種高效的廣藿香氣香氣分子（閾值 0.027 ng/L空氣），它以0.15–0.9%的比例形成，是Nazarov環(huán)化反應(yīng)的副產(chǎn)物，[180,181]值得注意的是，Me2C-7的軸向甲基取代基與C-1的羥基和甲基之間的原子間距離很短，導(dǎo)致了極端的空間擁擠（圖19）。J.E. Amoore已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一個有球形位阻效應(yīng)的副產(chǎn)物具有樟腦香氣，[182]并且甲基甲醇官能團(tuán)似乎是廣藿香氣的結(jié)構(gòu)要求。去除高效的廣藿香香氣分子209中的立體結(jié)構(gòu)單元，露出其核心骨架210，只會產(chǎn)生微弱的果香和花香（閾值 63.5 ng/L空氣）。在211的設(shè)計中，210的螺旋環(huán)系統(tǒng)被倒置，展示了樟腦、木質(zhì)氣和泥土的特征香氣。[183]對于在空氣介質(zhì)中17.2 ng/L的識別閾值，211的氣味閾值也相當(dāng)高。然而，雙功能供體或受體單元可以傳遞特征性的廣藿香香氣，如與茶螺烷相關(guān)的四氫呋喃醇212[184]和213（圖19）所示。[185,186]這種結(jié)構(gòu)通常與黑醋栗的果味有關(guān)（見上文）。

酮醇209在（–）-廣藿香醇（206）上的疊加表明偕二甲基可以被羰基取代。這一點已被青香香氣分子環(huán)醛碳的全合成所證實，其具有分子內(nèi)Prins反應(yīng)（方案23）。目標(biāo)結(jié)構(gòu)220實際上也是一種有著木香、泥土香的廣藿香香氣分子，其強(qiáng)度（閾值 2.1 ng/L空氣）與（–）-廣藿香醇（206）相似。[187]在沒有注意到220的嗅覺特性的情況下，它已經(jīng)被描述為外消旋（±）-廣藿香醇（rac-206，方案23）全合成的中間體。[ 188]

方案23.環(huán)醛C（214）合成廣藿香羥基酮220并轉(zhuǎn)化為外消旋廣藿香醇（rac-206）。

（–）-廣藿香精油（206）的泥土香氣導(dǎo)致了另一種疊加分析，揭示了土臭素類型的修改。206和脫羰基211的疊加表明順式十醇223的合成具有一些廣藿香香氣。[189]然而，由于缺少泥土氣息，這通常是硅烷化合物的一個屬性，因此環(huán)系統(tǒng)被打開，中心的四元碳原子被硅烷取代。由此產(chǎn)生硅的開環(huán)結(jié)構(gòu)224具有一種廣藿香氣味，閾值為1ng/L空氣。[190]二環(huán)丙基甲基衍生物225已經(jīng)改善了嗅覺特性，但三環(huán)丙基結(jié)構(gòu)226的效力最高，空氣濃度為0.14 ng/L[190]，這可以通過其在206上的良好疊加來解釋。Carba的類似物227氣味也屬于廣藿香，但其閾值為0.33ng/L，比226弱得多。

圖20.過去20年中發(fā)現(xiàn)的其他新型廣藿香香氣分子概述。

四甲基取代三環(huán)[3.3.1.02,7]壬-6-酮228（圖20）可通過分子內(nèi)光環(huán)化或路易斯酸催化的[2+2]-環(huán)加成6-（2'，3'-二甲基-2'-烯-1'-基）-2,6-二甲基環(huán)己-2-烯-1-酮獲得，并具有非常自然的木香和廣藿香氣味。[191]然而，由于閾值為32ng/L太弱，而無法引入。Patchwood（229）[192]是為數(shù)不多的商用廣藿香人工合成品之一。它是由月桂烯和丙烯醛的Diels–Alder加合物與甲酸和磷酸環(huán)化[193]，然后酸催化重排[194]形成的，例如，它被用于“Polo Ultra Blue”（Ralph Lauren，2018）。另一種商用廣藿香香氣分子是Coolwood（230圖20），[195]由甲基環(huán)戊二烯二聚體合成，在“The One Mysterious Night”（D&G，2018）中的含量為0.1%。

方案24.通過大腸桿菌生物發(fā)酵生產(chǎn)Clearwood。

由于（–）-廣藿香醇（206）的完全合成永遠(yuǎn)無法與天然油的價格和嗅覺復(fù)雜性競爭，因此提出了一種生物技術(shù)替代品：Clearwood[196]，香水行業(yè)的第一種替代品。如方案24所述，它由廣藿香醇合酶通過大腸桿菌細(xì)胞發(fā)酵產(chǎn)生，該合酶將（2Z，6E）-法尼基焦磷酸[（2Z，6E）-232]轉(zhuǎn)化為（–）-廣藿香醇（206）。該工藝不提供純倍半萜206，而是精油中的萜烯混合物。因此，Clearwood被認(rèn)為擁有“新鮮廣藿香的所有高貴氣味”，但它很容易與天然廣藿香油區(qū)別開來，因為它的樟腦香氣、木質(zhì)氣、泥土香氣、辛辣感和皮革的特征香氣不太明顯，這是由于通過不同發(fā)酵過程干燥和儲存葉子時形成的微量成分導(dǎo)致。在廣藿香醇的這些伴隨成分中，2-甲基異龍腦（231，圖20）已被確定為關(guān)鍵的高強(qiáng)度香料，通過向Clearwood中添加含有231的互補混合物，可以重現(xiàn)廣藿香油的真實香氣和嗅覺印象。[197]Coolwood（230）與231在結(jié)構(gòu)上有一些相似之處，正如所料，它與231有著樟腦般的泥土特征香氣。

8.2類固醇、動物、木質(zhì)香氣：檀香醇和特木倍醇

天然檀香油是一種珍貴而稀有的香水成分，它具有令人愉悅的木質(zhì)香氣、奶香、乳糖香氣，帶有尿酸和動物香氣，讓人想起5α-雄甾-16-烯-3α-醇的氣味。[198]幾十年來，合成其關(guān)鍵氣味分子之一，（-）-β-檀香醇（檀香油中238，20–25%）一直是一個挑戰(zhàn)。[199]2009年，F(xiàn)ehr等人從富含對映體的烯烴233（91%ee，方案25）中完成了（-）-β-檀香醇（238）的溫和對映選擇性合成，最初通過4步不對稱Diels–Alder反應(yīng)與熱解得到。[200,201]化學(xué)計量的路易斯酸介導(dǎo)的233與TMS保護(hù)的丙炔234的烯基反應(yīng)在保護(hù)被移除時產(chǎn)生丙炔醇235。然后，它作為化學(xué)和表面選擇性催化環(huán)異構(gòu)化或裂解反應(yīng)[202]的關(guān)鍵底物，導(dǎo)致不飽和醛236。236的區(qū)域選擇性加氫，然后進(jìn)行高度（Z）選擇性的改性Wittig反應(yīng)（Z/E 97:3），完成了（-）-β-檀香醇（238）（97%ee）的對映體富集合成。[200]

方案25. Fehr對映選擇性全合成（-）-β-檀香醇（238）。[200]

對于工業(yè)上可行的路線，關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是高效引入（Z）構(gòu)型的高選擇性烯丙醇側(cè)鏈。這是由Birkbeck[203，204，205]和Fehr[206，207]通過三氟鋁介導(dǎo)的檀香萜烯（239）與二乙酸二烯酯240的Scriabine型偶聯(lián)實現(xiàn)的，以優(yōu)異的外選擇性來一步反應(yīng)得到69%的產(chǎn)率烯醇乙酸241（方案26）。[203]然后，該中間體241在順丁烯二酸的催化量（88%產(chǎn)率，Z/E 98:2）存在下，使用陽離子釕絡(luò)合物直接用作（Z）-選擇性1,4-氫化[206,207]的底物。[206]在甲醇鈉的存在下，通過乙酸烯丙酯基的脫保護(hù)，分三步從檀香烯（239）中反應(yīng)得到86%產(chǎn)率的外消旋β-檀香醇（238）。[203]在化學(xué)合成檀香醇的同時，人們對以糖為原料合成檀香萜烯、檀香醇甚至發(fā)酵檀香油的生物化學(xué)路線也很感興趣。Bohlmann及其同事率先從檀香樹(Santalum album)中分離和克隆了第一批萜烯合成酶[208、209、210]和P450[211、212]。檀香萜烯合成酶（SaSSy）在大腸桿菌中的表達(dá)使法尼基焦磷酸鹽（232）能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為β-檀香萜烯（242），以及α-檀香萜烯、α-外香檸檬烯和外-β-檀香萜烯（方案26）。[209]然后在體外用來自釀酒酵母微粒體的P450單加氧酶將該萜烯混合物242氧化為（-）-β-檀香醇（238），作為次要成分，以及其他氧化萜烯。[211]

方案26.最先進(jìn)的化學(xué)合成[203,206]和生化合成[211]檀香醇，用于發(fā)酵檀香油。PP=二磷酸。

在Bohlmann研究的同時，工業(yè)研究[213、214、215]共同開發(fā)了該領(lǐng)域，并在過去幾年中進(jìn)一步加強(qiáng)了這一領(lǐng)域。[216,217,218]挑戰(zhàn)在于在單個生物體中共同表達(dá)單獨步驟的酶，即法尼基焦磷酸（FPP）合酶、檀香萜烯合酶、細(xì)胞色素P450檀香萜烯氧化酶和P450還原酶。事實證明，這在工程釀酒酵母細(xì)胞[212]和大腸桿菌[214]中是可能的。2020年，以Dreamwood的名義，在檀香萜烯和香檸檬醇的混合物中進(jìn)行發(fā)酵得到衍生物238。[219]

方案27. 描述了20世紀(jì)70年代Timberrol（245）的合成及其立體異構(gòu)體的概述。[220]

另一種具有類固醇嗅覺含義的重要木質(zhì)香氣的是Timberol （245），1978年首次獲得專利（方案27）。[220]將檸檬醛與戊烷-2-酮縮合成假紫羅蘭酮衍生物243，然后酸催化環(huán)化成244，并完全還原成飽和醇245。[220]例如，Timberol最近在“CH Insignia Men”（Carolina Herrera，2018）中的使用率為4.5%，在“First Instinct Extremefor Men”（Abercrombie&Fitch，2018）中的使用率為4.3%。

表1. 不同品質(zhì)特木倍醇(Timberrol)和賽木香醇(Norlimbanol)的異構(gòu)體分布和氣味閾值（th）。

如今，特木倍醇Timberol（245）含有23%的反式異構(gòu)體246和66%的順式異構(gòu)體247（表1，方案27）。反式異構(gòu)體246是木香-類固醇香、粉脂氣的主要來源，而順式異構(gòu)體247是弱花香。[221]特別是，（1'R，3S，6'R）-異構(gòu)體246a是主要的氣味分子[222]，而（1'R，3S，6'R）-異構(gòu)體246b的貢獻(xiàn)較小。

方案28. 賽木香醇Norlimbanol246a最有效（1'R，3S，6'S）異構(gòu)體的對映選擇性合成。

第一個對映選擇性合成最有效（1'R，3S，6'S）構(gòu)型的異構(gòu)體246a于2004年發(fā)表（方案28）。[222]將（S）-香茅醛（248）環(huán)化，然后還原、對甲苯磺?；⒂肒SPh取代，得到硫醚250，其進(jìn)一步氧化為砜251。（S）-2-丙氧基環(huán)氧乙烷（252）與鋰化砜251的環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)，在用萘酰鋰（1'R，3S，6'S）-異構(gòu)體246a以99%de和大于99%ee處理后提供。[222]

多年來，市場上出現(xiàn)了許多不同品質(zhì)的 Timberol（表1），其中外消旋體246（47%–48%）的數(shù)量不斷增加，如Norlimbanol[ 223 ,224 , 225 ]、Nimberol和Karmawood，最近甚至出現(xiàn)了富含（3S）的手性化合物，如右旋Dextramber和 Norlimbanol Dextro[222]，它們含有高達(dá)90–93%的強(qiáng)反式-（3S）異構(gòu)體246a/b。

8.3帶有琥珀香氣的木香香氣分子：龍涎酮和有抱負(fù)的替代者

龍涎酮（254，圖21）[226]是最重要明顯的木質(zhì)琥珀香氣的填料之一，因此廣泛存在于所有類別和部分的香水中。全世界每年的消耗量超過數(shù)千噸，由于其有限的生物降解性，導(dǎo)致地表水中的可檢測量變少。[227]由于龍涎酮的潛在環(huán)境影響，它最近在2019年受到了美國環(huán)境保護(hù)局的審查。雖然龍涎酮的生態(tài)風(fēng)險似乎仍然可以忽略，[228]尋找替代品是很重要的。

圖21. 龍涎酮組分254、255和Iso Gamma（257）以及Georgywood （256）的概述。

1990年，人們發(fā)現(xiàn)龍涎酮中的主要異構(gòu)體254只有微弱而模糊的氣味（th 500 ng/L空氣），而外消旋體255（th 0.005 ng/L空氣）中5%的雜質(zhì)（被稱為“龍涎酮Plus”）是主要的氣味分子。[229，230]2004年，Hong和Corey合成了255的兩種對映體，并發(fā)現(xiàn)（+）-（1R，2R，8aS）-255具有強(qiáng)烈的木質(zhì)氣味，因此被稱為龍涎酮(arborone)，而其對映體(?)香氣較弱。[231]合成從惡唑啉催化的丁二烯（52）和2-甲基-2-烯醛（258）的對映選擇性Diels–Alder反應(yīng)開始，以提供88%ee的手性醛260（方案29）。隨后氧化為羧酸和碘內(nèi)酯化/消除提供了γ-內(nèi)酯261，然后在內(nèi)酯打開和側(cè)鏈引入后將其轉(zhuǎn)化為酮醛262。分子內(nèi)酸催化的羥醛縮合反應(yīng)得到263，其對甲苯磺酰腙與鄰苯二酚硼烷還原成一種中間二嗪，經(jīng)N2擠壓得到264。氧化還原操作和甲基格氏加成在15個步驟中完成了龍涎酮[（+）-255]的合成。[231]

方案29. Hong和Corey對映選擇性合成了強(qiáng)大的arborone[（+）-（1R，2R，8aS）-255]。[231]

雖然龍涎酮Plus[（±）-255]是在相當(dāng)長的一段時間前發(fā)現(xiàn)的，但還不可能在工業(yè)規(guī)模上選擇性地合成它。取而代之的是，開發(fā)出了氣味閾值為0.03ng/L空氣的強(qiáng)效Georgywood（256），并與Belambre（313）和Akigalawood（見上文）一起出現(xiàn)在“Genetic Bliss”（2018年）中。Georgywood（256）的氣味也主要是由于一種對映體被指定為(?)-（1R，2S）-通過光學(xué)拆分進(jìn)行合成（th 0.02ng/L空氣，圖21）。[232]Hong和Corey報道的對映選擇性合成證實了絕對立體化學(xué)。[231]與強(qiáng)大的（+）-（1R，2R，8aS）-255 arborone異構(gòu)體相比，值得注意的是，在 Georgywood的氣味分子中，與乙?；噜彽牧Ⅲw基因中心是倒置的[(?)-（1R，2S）-256，圖21]。

表2. 市場上不同品質(zhì)龍涎酮的異構(gòu)體比率。

2001年，Orbitone被注冊為商標(biāo)。它含有2.5%的龍涎酮Plus[（±）-255]（表2）。例如，“Orb_ital”（(Nomenclature，2015年）中就使用了它。市場上出現(xiàn)了不同品質(zhì)的濃縮龍涎酮（表2），而不是純龍涎酮（255）。千禧專用化學(xué)品率先申請專利，通過Diels–Alder 反應(yīng)得到中間體 265（方案30），之后在環(huán)化過程中使用磷酸和甲醇，將龍涎酮（255）含量濃縮至9.2%，幾乎是原始龍涎酮質(zhì)量的兩倍。從機(jī)理上講，向酮265中添加甲醇將為266至267的烯烴異構(gòu)化提供時間，后者隨后環(huán)化為龍涎酮（255）及其雙鍵異構(gòu)體（方案30）。[233, 234]

方案30. 龍涎酮的一項制備過程和龍涎酮 Plus[（±）-255]有更高含量的擬議理由。[233,234]

Belk后來申請了龍涎酮質(zhì)量專利，其中含有15–30%的異γ異構(gòu)體257（圖21）。[235]異 Gamma Super是標(biāo)志性香水“molecule01”（Escentric Molecules，2006）的唯一成分。此外，還引入了添加了龍涎酮的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品Timbersilk，其中含有0.07%的琥珀Xtreme（425），以及8.5%的龍涎酮（255）和13.5%的異 γ異構(gòu)體（257，表2）。最近，Sylvamber以迄今為止最高的14.9%的龍涎酮含量上市。

方案31. Casmirone（272）的工業(yè)合成。[236]

最近，Casmirone（272）作為一種香水[236]和除臭成分被引入市場（方案31）。[237]它很容易由廉價的環(huán)十二碳三烯（269）通過環(huán)氧化和開環(huán)反應(yīng)制備，以提供幾乎完全具有木質(zhì)香氣、芳香、麝香氣味的（E，E）-酮271。[236]然后用硝酸水溶液將雙鍵異構(gòu)化，以64%（4E，8E）-、23%（4E，8Z）-和12%（4Z，8E）-構(gòu)型異構(gòu)體的混合物形式提供Casmirone（272）。除了木本的芳香氣味，這種混合物還有青香香氣，更芳香，更有泥土氣息，更像香根草。[236]Casmirone（272）易于生物降解（71%，28天），這在木本植物中很少見，因此在未來可能成為重要的木本原料。

8.4香根草：從Khusimone 到Zizaenones

通過將新鮮的葡萄柚大頭草和一種特有的柔和且甜美的木質(zhì)香氣與干燥琥珀香氣相結(jié)合，香根草油在香水中構(gòu)成香味的過程可以用無數(shù)種方式來解釋。它甚至還帶有泥土-蔬菜的氣息，如“蘿卜香根草”（Comme des Gar?ons，2019）中所示，含有20%的香根草油。在“為愛而做”（Kilian，2018）中，使用了同樣高劑量的香根草油，這證明了香根草油不僅限于男性香水。香根草油是通過對香根草（Chrysopogon zizanioiides（L.）Roberty）的根部進(jìn)行水蒸汽蒸餾生產(chǎn)的，其全球消費量約為300-400噸/年。[238,239]

圖22.香根草油的重要香氣成分包括葡萄柚、大黃香氣分子273–275、檀香或雪松木材料276和木質(zhì)琥珀香氣化合物277–280，這些成分提供了典型的香根草特征。

大多數(shù)對精油整體特性的貢獻(xiàn)是眾所周知的。例如，葡萄柚-大黃部分來源于α-香根酮（273）、β-香根酮（274）和諾卡酮（275）。泥土香氣是由（–）-geosmine形成的，奶油感的特征香氣源于（E）-isovalencenol（276）。最近，一種生產(chǎn)香根草油倍半萜混合物的生物技術(shù)工藝也被提出。[240]然而，人們?nèi)匀徊涣私獾湫偷哪举|(zhì)香根草特征香氣。文獻(xiàn)中唯一相似具有這種特征的成分是khusimone（277），在油中的含量高達(dá)2%（圖22）。[241]

基于香根草特有香氣分子的數(shù)量相當(dāng)有限，其中意外發(fā)現(xiàn)了螺環(huán)香氣分子282，[242]在距離α-取代羰基滲透載體5.0±0.5?處的四元碳的重要性導(dǎo)致了“香根草規(guī)則”的提議。庫西莫內(nèi)（277）和大多數(shù)文獻(xiàn)中的香根草香氣分子都滿足了這一設(shè)計規(guī)則。[243]然而，剖析了277的亞甲基和偕二甲基單元之間的鍵，得到了花螺環(huán)酮281，從而推翻了這一規(guī)則（th 42.0 ng/L空氣）。[244]Belhassen等人[245]最近報道，ziza-6（13）-en-3-酮（278）和2-表-ziza-6（13）-en-3-酮（279）構(gòu)成香根草油的主要氣味載體，ziza-6（13）-en-3α-醇（280）輔助。沒有報道閾值數(shù)據(jù)，但二烯酮283具有木質(zhì)香根草氣味。這些zizaenones符合香根草規(guī)則的要求（圖23）；然而，一個開環(huán)結(jié)構(gòu)284，其中二烯酮基序被保留，疏水體被一個苯環(huán)模仿，結(jié)果只聞到微弱的木質(zhì)氣味（th 120 ng/L空氣）。[246]為了揭示香根草香氣分子的氣味原理，以確定zizaenone 的嗅覺特性，278–280的全合成仍然是一個挑戰(zhàn)。

圖23. 香根草規(guī)則推導(dǎo)及其在 khusimone（277）和zizadienone（283）開環(huán)結(jié)構(gòu)281和284設(shè)計中的應(yīng)用。

除了香根草油，乙酸香根酯是非常重要的，盡管它的成本很高。它是由香根草油的酒精部分乙?；?。Antoniotti等人最近報道了一種脂肪酶催化的?；磻?yīng)，以替代嚴(yán)酷的化學(xué)條件（H3PO4存在下的Ac2O）。[247]雖然khusimyl acetate是香根草酯的主要成分，但其主要氣味分子被稱為norziza-2a-yl acetate（285，圖24）。[248，249]最近，Du?ach研究小組[250]報告了香根草氣味的螺旋氧化物286和287，它們來自廉價的檀香木香氣組分（R）-樟腦烯醛，但具有高的氣味閾值，分別約為50ng/L空氣和15ng/L空氣。

圖24.其他重要的香根草香氣分子包括商業(yè)壟斷的Vetyvalone（288）和Wolfwood（289）以及Epivone（290）。

第一種真正合成的香根草香氣分子是最近引進(jìn)的Vetyvalone（288）,[251]具有復(fù)雜的木質(zhì)香根草特征，氣味閾值為11ng/L空氣（圖24）。然而，也有以發(fā)明者Wolfgang Giersch[252]命名的Wolfwood（289），在“Mugler Cologne”（Mugler ，2001）和“Aura”（Mugler，2017）中被廣泛使用，以及Epivone（290），就是5-表-β-香根酮（290），是通過酵母發(fā)酵技術(shù)通過（–）-premnapirodiene[253]將其烯丙基碳氧化為羰基功能從葡萄糖中產(chǎn)生的，具有獨特的香根草香氣。

8.5在老虎眼中：香水中的香薰

盡管乳香（Boswellia spp.的樹膠樹脂）已經(jīng)被使用了數(shù)千年并進(jìn)行了大量的分析研究，但還沒有發(fā)現(xiàn)一個單一的分子能傳遞其典型的氣味。然而，在一個不相關(guān)的研究背景下，2008年發(fā)現(xiàn)了一種有效且持久的乳香和“老教堂”狀化合物：2-甲基十一酸的氣味（291，圖25）。這一發(fā)現(xiàn)更令人驚訝，因為其他C12–C14羧酸只表現(xiàn)出微弱的蠟味?；衔?91于2009年被命名為Mystikal（291）[254]，并在“La Fin Du Monde” （état Libre d’Orange，2013）中出現(xiàn)。據(jù)報道，Mystikal（291）是多種來源的天然產(chǎn)物，尤其是在雄性孟加拉虎（Panthera tigris tigrisL.）的區(qū)域標(biāo)記液中以外消旋形式存在。[255]在發(fā)現(xiàn)Mystikal（291）八年后，Cerrutti Delasalle等人[256]確定了乳香主要氣味活性成分的結(jié)構(gòu)，并將其命名為順式-（292）和反式乳香酸（293）。有趣的是，這兩種化合物可以被視為Mystikal的構(gòu)象受限類似物。乳香中的乳香酸（292/293）濃度低于GC和LCI儀器的檢測限，因此必須通過嗅覺來監(jiān)測乳香酸（292/293）的分離和純化。這可能就是為什么他們這么多年來一直被忽視的原因。

圖25. Mystikal（291）和乳香酸292、293。

9.   琥珀香型

9.1降龍涎香醚，優(yōu)級降龍涎香醚和Z11

降龍涎香醚是最有價值的香水成分之一，因為它的精致，明亮和持久的琥珀香氣。它在"Sauvage"（Christian Dior，2015）中占有突出地位，甚至在"Molecule 02"（Escentric Molecules，2008）中作為單組分溶液出售。它最初是在對鼠尾草（Salvia sclarea L.）成分進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化后發(fā)現(xiàn)的[257]，后來被確定為龍涎香酊劑的關(guān)鍵香氣分子。[258 ]降龍涎香醚（296）傳統(tǒng)上由不同的公司從一種從鼠尾草中分離出來的二萜二醇，（–）-香紫蘇醇（294）半合成而得，以>100噸/年的組合規(guī)模生產(chǎn)。

方案32.由香紫蘇醇合成降龍涎香醚

在過去的幾十年里，一些生物技術(shù)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種昂貴材料有了的替代制造路線。Avoca是（+）-香紫蘇內(nèi)酯（295）的主要生產(chǎn)商，通過白色隱球菌的生物催化過程將（-）-香紫蘇醇（294）的化學(xué)氧化替換為（+）-香紫蘇內(nèi)酯（295）。香紫蘇醇直接轉(zhuǎn)換為香紫蘇二醇，一種跟高級的中間體296，受Hyphozyma roseonigra的影響，但這種微生物對（-）-香紫蘇醇的抗菌活性耐受性較低（294）。[260]

方案33.有關(guān)香紫蘇醇到香紫蘇內(nèi)酯或香紫蘇二醇的微生物轉(zhuǎn)換

以生產(chǎn)獨立于植物源材料的296為目標(biāo)，將香紫蘇醇的生物遺傳學(xué)途徑轉(zhuǎn)移到大腸桿菌中。作者已經(jīng)證明，香葉基香葉基二磷酸（GGPP）的生物合成涉及兩種二萜環(huán)化酶（方案34）。相應(yīng)的基因在大腸桿菌菌株中功能性表達(dá)，該菌株經(jīng)過基因改造，用于GGPP的過量生產(chǎn)，從而允許在1.5g / L時產(chǎn)生（-）-香紫蘇醇（294）?；谶@些結(jié)果，在酵母中開發(fā)了一種工業(yè)發(fā)酵工藝，這導(dǎo)致了一種名為優(yōu)質(zhì)降龍涎香醚的降龍涎香醚新品（Ambrox Super不要與"Superambrox"混淆，[262] 5（6）-脫氫-降龍涎香醚）。

方案34.在大腸桿菌中設(shè)計的（-）-香紫蘇醇（294）生物遺傳途徑。GGPP=香葉基基二磷酸；SsLPS：鼠尾草二磷酸合酶；SsScS:鼠尾草素合酶。

方案34中途徑的輕微變化導(dǎo)致了（+）-淚杉醇（299）的發(fā)酵過程，[263]這是強(qiáng)力的琥珀香型化合物琥珀酮（300）的起始材料。傳統(tǒng)上，淚杉醇是從新西蘭黃松樹的枯木Halocarpus biformis(Hook.) C. J.Quinn中提取出來的，這個新工藝應(yīng)該可以克服供應(yīng)限制。

方案35.在大腸桿菌中生產(chǎn)（+）-淚杉醇并將其轉(zhuǎn)化為琥珀酮（300）。SmCPPS=丹參椰酰二磷酸合酶；其他縮略語見方案34。

龍涎呋喃（296）的另一種創(chuàng)新方法涉及利用角鯊烯-霍普烯環(huán)化酶（SHC）的"倍半萜烯加1個碳原子"的方法。[ 264 , 265 ]所需的底物（E，E）-homofarnesol（EEH，303）是通過（E）-β-金合歡烯（301）到302的選擇性環(huán)丙烷基化，然后（E）-選擇性環(huán)丙基 - 甲醇重排所得乙烯基環(huán)丙烷合成的。[267] （E）-β-金合歡烯（301）又由糖通過工程酵母發(fā)酵制成。[92,93]

方案 36. β- 法尼烯(301) 向龍涎呋喃 (296) 的轉(zhuǎn)化。 NMU = N亞硝基-N-甲基脲。

嗜酸脂環(huán)酸桿菌野生型 SHC 酶被培養(yǎng)為用于生產(chǎn)龍涎呋喃的工業(yè)生物催化劑。產(chǎn)生選定 SHC 變體的大腸桿菌細(xì)胞將 303 轉(zhuǎn)化為龍涎呋喃 (296) 非對映體和對映選擇體。每重量單位的龍涎呋喃 (296)，與傳統(tǒng)的以快樂鼠尾草為原料的生產(chǎn)β-金合歡烯酵母的方法相比，甘蔗作為飼料所需的農(nóng)業(yè)用地少了大約100倍。

9.2新型合成琥珀

正如 2000 年已經(jīng)預(yù)測的那樣，[1]  帝王龍涎(309)在調(diào)香師中引起了極大的共鳴，并且可能在很大程度上支持了明顯的琥珀男香香水的趨勢。帝王龍涎由一種主要異構(gòu)體 309a 和相應(yīng)的次要非對映異構(gòu)體 309，這些異構(gòu)體由天然雪松烯（304）的環(huán)氧化反應(yīng)和水解開環(huán)反應(yīng)生成，以提供合成二醇和反式二醇307的混合物，其中只有合成二醇與丙酮(308)縮醛化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為帝王龍涎(309, 方案 37)。 [268]

方案 37. 氨溴環(huán)素 (309a/b) 的合成

例如帝王龍涎(309) 為巴西的“Burning Hot”（Avon，2013 年）提供了強(qiáng)大的琥珀基調(diào)，它是支持琥珀木質(zhì)特征持久性的關(guān)鍵，并且在“Blamage”中被過量使用（Nasomatto，2014）。它的強(qiáng)度、持久的特性和低香氣閾值激發(fā)了類似物的合成。 Dilk等人最近提出了名為 Ambrostar 的氨溴環(huán)素衍生物 310，它是用 2-戊酮縮醛化的產(chǎn)物。[269] Lem 隨后描述了相應(yīng)的不飽和變體 311 以及幾種較弱的類似物（圖 26）。[270]然而，到目前為止，沒有一個能比帝王龍涎(309) 本身更好的香氣分子。帝王龍涎（309）的差向異構(gòu)體312是迄今為止未知的、出乎意料的強(qiáng)效差向異構(gòu)體，最近被發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)烈的琥珀氣味。這種在5號碳原子處具有倒置立體中心的材料是由5-表-α-雪松烯按與方案[271]中所述相似的順序形成的。

圖 26. 帶有雪松烷主體結(jié)構(gòu)的琥珀香氣分子。

源自樟腦的 Belambre (313, Scheme38) 是使用天然萜烯作為二醇和相應(yīng)縮酮的龐大骨架的另一個例子。它的合成已經(jīng)在之前的綜述中描述過，[1] 例如，它在“Methaldone”（Aether，2017）中得到了體現(xiàn)，它與 Ambermax（319）一起創(chuàng)造了一個強(qiáng)大的基礎(chǔ)來支持來自正如其創(chuàng)造者所描述的“外太空”的金屬氣味。

方案 38. 來自松節(jié)油原料的琥珀成分。

另一個有趣且可再生的琥珀材料結(jié)構(gòu)體是異長葉烯（314，方案 38），最初是從松樹中分離出來的。 Symroxane (315) 是基于這種天然結(jié)構(gòu)的最新示例，[272]并且在“Givenchy Play for Her”（紀(jì)梵希，2010）中得到顯著體現(xiàn)。

令人驚訝的是，這些琥珀材料都不是可生物降解的，盡管它們都是基于天然化合物的結(jié)構(gòu)。由于生物降解的必要性成為香料化學(xué)中的一個重要選擇標(biāo)準(zhǔn)，[6] 由異長葉烷酮 (317) 制備的不可生物降解的縮酮 316 沒有上市，盡管它具有誘人的特性和較低閾值。[273]相比之下，Piconia (317b) 通過與溴化乙基三苯基鏻進(jìn)行 Wittig 烯烴化反應(yīng)，然后與甲醛進(jìn)行Prins 反應(yīng)轉(zhuǎn)化為伯醇 319，該伯醇以Ambermax 的形式引入，這是一種罕見的琥珀醇示例。[274]盡管Ambermax不易生物降解，但根據(jù)體外 S9 鱒魚肝臟試驗 (OECD 319b)，它不太可能發(fā)生生物累積。[9,275,276] 它具有強(qiáng)烈而實質(zhì)性的干琥珀味，帶有雪松木香氣和 0.05 ng/L 空氣的香氣閾值。例如，它被用于“Toy Boy”（Moschino，2019 年），這是一種辛辣的木質(zhì)－琥珀－陽剛玫瑰香氣，它與 Sylkolide（388）和海地香根草油混合，形成木質(zhì)-干燥琥珀香氣。

結(jié)構(gòu)相關(guān)，雖然來自不同的起始材料，但使用 Ambramone（328，方案 39），例如，在“Birch & BlackPepper”（Jo Malone，2015）中。[277]月桂烯（320）與亞甲基戊醛（321）的 Diels-Alder 反應(yīng)將醛 322 在酸性條件下環(huán)化成雙環(huán)中間體 323，該中間體經(jīng)過一系列 [1,2]- 位移后，得到具有濃郁龍涎香香氣的三環(huán) Ambramone (328)。

方案 39. 月桂烯 (320) 和亞甲基戊醛 (321) 合成琥珀酮 (328)。

Acetarolle(332) 是一種強(qiáng)效的龍涎香香氣分子。它的合成非常經(jīng)典地以異戊二烯與雙親烯體329進(jìn)行Diels-Alder 環(huán)加成反應(yīng)開始。然后還原和縮醛化產(chǎn)生 Acetarolle (322, Scheme 40)。結(jié)構(gòu)相關(guān)的酮 333 和 334 顯示出芳香特征，[278]而中間醇具有明顯的木質(zhì)香氣，有趣的是，335 轉(zhuǎn)向了廣藿香-香根草香氣方向。 [279] Acetarolle 是“Sublime”（Carolina Herrera，2013）的關(guān)鍵成分。到目前為止，合成的、可生物降解的琥珀香氣成分非常稀缺（與天然的 Ambrox 和 Amberketal 相比），并且尋求這種可降解材料仍然是行業(yè)的重中之重。 [6]

方案 40. 從亞乙基二甲基環(huán)己酮 (329) 合成螺環(huán)酮、醇和乙酸酯。

10.麝香

10.1 時尚的和大環(huán)麝香

麝香構(gòu)成了香水的感性靈魂。熟練的調(diào)香師可以使用它們?yōu)榉试韼砣彳浉?，為新洗的衣物帶來舒適感，為精致的香水帶來性感的神秘感。它們在香水中的比例最高可達(dá)兩位數(shù)，這導(dǎo)致人們對價格更劃算的麝香的需求。雖然存在各種結(jié)構(gòu)類別的麝香，但大環(huán)麝香主要是可生物降解的，因此繼續(xù)成為香料化學(xué)家研究的重點。

十四碳的 Cosmone (336) 是市場上最小的高影響大環(huán)麝香（圖 27）。 [280]本質(zhì)上是麝香烯酮(373) 的縮環(huán)版本，它顯示出相似的結(jié)構(gòu)特征，同時由于其較小的尺寸而受益于較高的蒸氣壓。然而，與麝香烯酮相比，Cosmone (336) 的 (E)-異構(gòu)體而不是 (Z)-異構(gòu)體更強(qiáng)。 336 有助于“Moschino Pink Bouquet”（Moschino，2012 年）或“Be Jewelled”（Vera Wang，2013 年）的溫暖麝香基礎(chǔ)的構(gòu)建。

圖 27. 具有高香氣沖擊力的現(xiàn)代大環(huán)麝香以及精選的經(jīng)典麝香 Habanolide (343)、巴西酸乙二醇酯 (344) 和 Ambretolide (345)。

十五碳的 Exaltenone (Musk Z4,337)在4號位具有雙鍵（圖 27），有助于增加“Cologne Indélébile”的動物型香氣（Frederic Malle，2015）。尋找更有效的麝香從而出現(xiàn)了 Nirvanolide (338)[281]，它具有令人愉悅的果味和它的氫化同系物 Polvolide (339)。Nirvanolide出現(xiàn)在Jacques Polge的“Bleu”（Chanel，2010 年）和“Un Jardin Sur LaLagune”（Hermès，2019 年）中的Polvolide中。Nirvanolide(338) 通過磷鹽 346 和醛 347 之間的 Wittig 反應(yīng)制備，設(shè)定所需的 (10Z)-烯烴幾何形狀（方案 41）。然后根據(jù)Collaud測試的反應(yīng)蒸餾方案，對所得的乙酸鹽掩蔽的羥基酸進(jìn)行脫保護(hù)和環(huán)化。[282] 大環(huán)化的熵障礙通過從平衡的低聚反應(yīng)混合物中蒸餾單體、大環(huán)產(chǎn)物來規(guī)避，從而避免了對昂貴的高稀釋操作的需要。

方案 41. Nirvanolide (338) 工業(yè)合成的關(guān)鍵步驟。

十六碳大環(huán)化合物表現(xiàn)出更溫暖、更具動物性的麝香香調(diào)（圖 27）。新麝香Velvione (340)、Aurelione (341) 和 Globanone (342) 分別在 5、7 和 8 位不飽和。在“Mon Guerlain EDT”（嬌蘭，2017 年）中，Velvione (340) 與巴西酸乙二醇酯 (344)、Ambrettolide (345)、Helvetolide (383)、Habanolide (343) 以及5-Muscenone (373) 結(jié)合使用。

雙鍵為受體相互作用提供了額外的電子密度，也起到了限制構(gòu)象空間的作用。兩個雙鍵顯著降低了構(gòu)象自由度，如大環(huán)內(nèi)酯355 的設(shè)計所示（方案 42）。 [283]它是通過根據(jù) 348 的 C1 延伸至醛 349，然后 Knovenagel 縮合至 β,γ-不飽和酸 351 以短序列制備的[284]。與炔醇352 酯化，從香茅醇一步獲得，得到二炔353，它是進(jìn)行閉環(huán)炔烴復(fù)分解，然后氫化成 (Z)-烯烴 355。所得的大環(huán)炔烴可以還原為任一雙鍵異構(gòu)體，該策略已用于合成 Aurelion (341) 的兩種立體異構(gòu)體。[285]

方案 42. 通過策略性應(yīng)用閉環(huán)炔烴復(fù)分解合成二烯麝香 355。

由于大環(huán)化施加了嚴(yán)重的熵限制，因此開發(fā)了幾種合成策略來規(guī)避它們。 Habanolide (343) 的低成本和巨大成功的關(guān)鍵是良好的的雙環(huán)斷裂，在我們之前的綜述中有所介紹。 [1]大環(huán)酮的 2-碳環(huán)擴(kuò)展如方案 43 中所示。將乙烯基親核試劑 357 添加到酮 356 中，并使所得乙烯醇 358 在 650°C 下進(jìn)行快速真空熱解，得到擴(kuò)展的大環(huán) 361。在這些條件下，甲醇 C-C 鍵的均裂被認(rèn)為會導(dǎo)致雙自由基 359 在烯丙基位置重組，從而生成360。 [286]這種策略的反復(fù)使用使合成幾種大環(huán)麝香成為可能。 Rüedi[287]進(jìn)一步探索了這種熱解擴(kuò)環(huán)策略，從乙烯基得到 C2 和 C1[288] 擴(kuò)環(huán)（方案 43 B-C）。 Cosmone (336) 是使用類似的 C2 擴(kuò)展策略[280]從環(huán)十二烯酮 (366) 開始制備的（方案 43 D）。366 轉(zhuǎn)化為烯丙醇 367，然后在 85°C 堿存在下重排為 Cosmone (336)。雙離域雙自由基 368 的形成和氧陰離子取代基的弱鍵作用 [289]可以解釋該反應(yīng)相對低的活化勢壘。

方案 43. 大環(huán)擴(kuò)環(huán)策略： A) C2 擴(kuò)環(huán)策略。 B) Rüedi 的 C2 擴(kuò)展。 C) Rüedi 的 C1 擴(kuò)展。 D) Cosmone (336) 的工業(yè)合成。

研究人員已為合成天然麝香酮（374）付出了巨大的努力。它的工業(yè)前體 5-麝香烯酮 (373) 被發(fā)現(xiàn)比其母體天然對應(yīng)物更有效。在一份值得注意的報告中，[290] 科學(xué)家通過將環(huán)十二酮 (369) 分三步轉(zhuǎn)化為雙環(huán) 371（方案 44）來修改原始策略 [291]。然后在升高的溫度和壓力下將其暴露于一氧化二氮中以提供 5-麝香烯酮 (373)，可能是通過中間雜環(huán) 372 的斷裂。由于 5-麝香烯酮 (373) 本身易于受到一氧化二氮的攻擊，因此該反應(yīng)僅進(jìn)行部分轉(zhuǎn)化和粗物質(zhì)在重新引入氧化裂解反應(yīng)之前進(jìn)行選擇性氫化成麝香酮(374)。

方案 44. 一氧化二氮通過 5-麝香烯酮 (373) 介導(dǎo)麝香酮 (374) 的合成。

長谷川科學(xué)家制備了5-麝香烯酮(373) 的所有立體異構(gòu)體，并確定(+)-(3R,5Z)- 5-麝香烯酮 ((+)-(3R,5Z)-373) 是最有效的異構(gòu)體。[292] Fehr 后來將這種異構(gòu)體量化為比天然的對映體純 (3R)-麝香酮（(–)-(R)-374，方案 45 B）強(qiáng) 10 倍以上。[293]他的合成從對稱二酮375 開始，很容易獲得通過 371 的氧化裂解，通過跨環(huán)醛醇縮合將其轉(zhuǎn)化為烯酮376（方案 45 A）。然后通過 CBS 催化將不需要的對映異構(gòu)體還原為醇 378，對所得烯酮進(jìn)行動力學(xué)拆分，留下富集的烯酮 (S)-376。后者經(jīng)過 Eschenmoser-Ohloff 碎裂，然后進(jìn)行Lindlar還原以提供(+)-(3R,5Z)-5-麝香烯酮 [(+)-(3R,5Z)-373]。后來公開了通過對映選擇性羥醛縮合將二酮375 直接轉(zhuǎn)化為對映富集的 (S)-376（方案 45 C）。[294,295]

方案 45. A) (+)-(3R,5Z)-5-麝香烯酮 [(+)-(3R,5Z)-373] 的立體選擇性合成。 B) 天然 (–)-(R)-muscone[(–)-(R)-374] 的結(jié)構(gòu)。 C) (S)-376第二代立體選擇性合成的關(guān)鍵步驟。

最后，O'Hagan 在一項系統(tǒng)研究中表明，大環(huán)麝香的構(gòu)象折疊不僅受雙鍵和烷基取代基的影響，而且還受氟取代基的戰(zhàn)略位置影響。 [296]大環(huán)內(nèi)的CF2 基團(tuán)優(yōu)先采用 gauche 可以設(shè)計角位置，從而設(shè)計出最低能量的構(gòu)象。 [297]

10.2 第四類：線性和脂環(huán)式麝香

雖然所有天然麝香香氣分子都是大環(huán)的，但早在 1758 年，Andreas Sigismund Marggraf 就發(fā)現(xiàn)了第一種人造麝香，比 Heinrich Walbaum 分離出 (–)-(R)-麝香酮 [(–)-(R)-374] 早了將近 150 年。[298]以麝香酮（381，圖 28）作為其最重要代表的第二類麝香由硝基芳烴組成，雖然容易獲得，但在堿性介質(zhì)中表現(xiàn)出不穩(wěn)定性以及光化學(xué)反應(yīng)性和毒性。尋找不含硝基的芳香麝香導(dǎo)致了多環(huán)麝香(PCM)，例如佳樂麝香 (382)。第三類麝香的出色穩(wěn)定性引起了生物積累問題，這再次引發(fā)了對新結(jié)構(gòu)的探索，在此期間發(fā)現(xiàn)了線性無環(huán)麝香。第一個代表是 Helvetolide (383)[1]，在“Les Sables Roses”（路易威登，2019 年）和“La Nuit Trésor MuscDiamant”（蘭蔻，2019 年）中的含量分別為 36% 和 40%。在其較低能量的構(gòu)象中，Helvetolide (383) 模擬了一個大環(huán)，由于其馬蹄形（圖 28），通過 MeC-1'' 的鍵合 s-軌道與反鍵 s 的供體-受體相互作用而穩(wěn)定*-C-1'-O 的軌道和 MeC-1'' 與 Me2C-2' 的空間相互作用。[299]偕二甲基部分的空間效應(yīng)可以通過羰基模擬，如 Romandolide (384 ),[300]在“Valentina Pink”（華倫天奴，2015 年）中占 40%。

圖 28. 硝基麝香 381、多環(huán)麝香 (PCM) 佳樂麝香 (382) 和第一個商業(yè)線性脂環(huán)麝香 Helvetolide (383) 以及第四類麝香384-387 的進(jìn)一步代表。

出于穩(wěn)定馬蹄形構(gòu)象的想法，在導(dǎo)致 Serenolide (385) 的環(huán)己基部分的另一側(cè)引入了環(huán)丙基環(huán)，這在“Artisan”(John Varvatos,2009) 中有突出的特點。 Serenolide 的強(qiáng)度大約是 Helvetolide (383) 的 6 倍，其中 17% 與“（Untitled）”（Maison Martin Margiela，2010）中的綠色白松香調(diào)形成了白色麝香的對比。這些線性麝香的折疊實際上非常緊湊，以至于 386 和 387 是迄今為止已知分子量最高的香氣分子（Mr325，圖 28）。 [301].

圖 29. Sylkolide (388)、Edenolide (389)、Alpinolide (390) 和 Sorbettolide (391) 以及用于研究結(jié)構(gòu)-香氣相關(guān)性的相關(guān)結(jié)構(gòu) 392-395。

通過在 Serenolide (385) 中策略性地放置雙鍵，發(fā)現(xiàn)了可生物降解的閉環(huán)結(jié)構(gòu) Sylkolide (388)。 [299]由于其低分子量，它在前調(diào)中引入了麝香香氣。 Sylkolide (388) 在“Oh，Lola！”（Marc Jacobs，2011 年）中首次亮相，并且在“玩具男孩”（Moschino，2019 年）中也有突出表現(xiàn)。除了穩(wěn)定馬蹄形構(gòu)象外，385 和 388 中的環(huán)丙基環(huán)表明酯部分的額外電子密度也是有益的，環(huán)己基丙二酸乙酯 389 也是一種有效的麝香香氣分子。 [302]它作為Edenolide (389) 被引入香水行業(yè)，并具有突出的蘋果味。它可以在“Spicebomb Extreme”（Victor & Rolf，2015）和“Fiesta Carioca”（Escada，2017）中找到 5%的含量。甚至丙烯酸酯390 也作為 Alpinolide (390) 被引入香水行業(yè)。 [303]它是調(diào)香師調(diào)色板上最青香的麝香，但由于丙烯酸功能的反應(yīng)性而停產(chǎn)。

最近推出的Sorbettolide (391)[304]具有突出的黑莓香氣。在 28 天內(nèi)降解 41% 的情況下，391 最終可生物降解，但通常生物降解是不容易的。環(huán)氧基團(tuán)在此用作負(fù)電部分，并且由于順式異構(gòu)體具有令人不快的異味，因此高跨選擇性很重要。由于這些脂環(huán)族麝香中的酯基會在 α 位誘導(dǎo)和傳遞左旋彎曲，因此Romandolide (384) 的酯部分可以被倒置而不會損失麝香香氣，如倒置二酯 392 所示（圖 29）。盡管 Helvetolide (383) 中 C-1'' 甲基的立體化學(xué)對于賦予馬蹄形彎曲至關(guān)重要，但碳原子 C-1'' 也可以被二甲基取代，如 393 的強(qiáng)烈麝香香氣所示。 [305]然而，Helvetolide (383) 的氧雜氧并不是無辜的旁觀者。它的電負(fù)性必須與受體相互作用有關(guān)，因為 carba-Helvetolide 394 沒有任何香氣印象，就像 Serenolide (386) 的carba-類似物一樣。 [306]然而，一個 E 構(gòu)型的雙鍵可以取代這些第四類麝香中間部分的醚或酯功能，并且 395 也顯示出麝香特征。 [306]

方案 46. 圍繞單取代芳烴 396 的線性芳香族麝香香氣分子396-401 。

2014年，Yamamoto 和 Aida[307] 在前體396 周圍發(fā)現(xiàn)了一個新的線性麝香類型（方案 46）。其中，芳族取代基形成馬蹄形構(gòu)象異構(gòu)體的一側(cè)（參見方案 46）。該家族最有效的代表是環(huán)丁烷羧酸鹽 397，其香氣閾值為 0.55 ng/L 空氣。這些香氣劑可通過 Simmons-Smith 環(huán)丙烷化398 和隨后的酯化獲得，如合成 401 的方案 46 所示。

10.3 新型麝香結(jié)構(gòu)：二烯酮、Nebulone 和 Sinfonide

通過對胡蘿卜醇 (402) 進(jìn)行臭氧分解并進(jìn)行還原處理和隨后的酸性處理，Józef Kula 發(fā)現(xiàn)了一種有趣的麝香香味劑，名為“mageritone”（404，方案 47）。 [308] 然而，麝香香氣并非源自該主要產(chǎn)品，而是源自雙鍵異構(gòu)體 405[309]，其閾值為 1.0 ng/L 空氣。[310]麝香香氣在雙閉環(huán)結(jié)構(gòu) 406 中增強(qiáng)。C-5上的叔丁基似乎必不可少，因為 (3E,5Z)-5-異丙基-7-甲基庚-3,5-二烯-2-酮沒有香氣。 [311] 二叔丁基類似物 407（方案 47）比 406 更強(qiáng)烈，但也具有更多的花香紫羅蘭酮特征。然而，通過硅烷取代增加空間體積超過了 408（方案 47）的高閾值所明顯的尺寸，[312]盡管不能排除這種硅烷取代的額外電子效應(yīng)。 [313]

方案 47. 發(fā)現(xiàn)作為臭氧分解副產(chǎn)物的母體二烯酮麝香 405 和隨后的胡蘿卜醇 (402) 的羥醛反應(yīng)以及一系列不同的二烯酮麝香基序 406-412。

具有柔性側(cè)鏈的二甲基環(huán)戊烯 409的閾值為 0.26 ng/L 空氣，這是迄今為止報道的最強(qiáng)烈的二烯酮麝香。 [314]乙酰基環(huán)己烯410 中的二烯系統(tǒng)被新戊基取代后，幾乎是平面的，并且具有0.90 ng/L 空氣的略高閾值（方案 47）。許多二烯酮麝香表現(xiàn)出青香的副香調(diào)，這些也出現(xiàn)在最近發(fā)現(xiàn)的代表物411和412中也發(fā)現(xiàn)，其中二烯酮基序是多環(huán)的一部分。 [315]

然而，麝香香氣分子也可以融入木質(zhì)香調(diào)。 409的 γ,δ-雙鍵的選擇性氫化完全消除了麝香的特性，而 413（圖 30）聞起來與完全氫化的 414 相似，但具有 415 的木香特性。409的α,β-雙鍵的選擇性氫化保留了麝香，但將其轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典的Cashmeran (417) 的麝香-木質(zhì)香氣，通常被稱為羊絨木。 [316] Cashmeran(417) 最近變得非常流行，而且在“Dans Tes Bras”（Frédéric Malle，2008）和“Duro”（Nasomatto，2007）中提高了 25% 的用量水平。

圖 30. 部分或完全氫化的二烯酮麝香和Cashmeran(417) 以及一些分子模擬的羊絨香氣分子 418 和 419 之間的結(jié)構(gòu)-香氣轉(zhuǎn)換。

由于新的 Cashmeran 型香氣劑 416 的香氣閾值為 25.0 ng/L 空氣，相當(dāng)微弱，因此它啟發(fā)了氫化茚系統(tǒng)418和419 的設(shè)計，其中靈活的丁酮側(cè)鏈與偕二甲基連接基團(tuán)。分子模型表明羰基滲透物與 417 的一個偕二甲基和 418 的叔丁基的相對距離相似，如圖 30 所示。對映異構(gòu)體 418 和 419 都是通過涉及烯醇活化催化的新型Michael反應(yīng)合成的。[317]只有 (R)-對映異構(gòu)體 418 具有在相應(yīng)的二烯酮中增強(qiáng)的Cashmeran的香氣，但兩者都比Casmeran(417) 弱。 [317]兩種 Cashmeran (417) 對映異構(gòu)體聞起來相似，強(qiáng)度相當(dāng)，閾值分別為 1.1 ng/L 空氣和 1.4 ng/L 空氣。[317]

麝香 77 (420) 以其實驗室期刊號 LRG-1277 (LRG =labatoire de recherche de Grasse) 命名，是一種已停產(chǎn)的麝香，具有不尋常的嘧啶滲透載體 [318]（圖 31）。將 Cashmeran (417) 的羰基滲透物變?yōu)猷奏げ糠謺a(chǎn)生 Sinfonide (421)，這是一種最近推出的木質(zhì)麝香。 [319] 它的氫化類似物 422 也用于香水中，名為 Ambertonic (422)。在 422 中，木質(zhì)和琥珀香氣在前調(diào)中，而麝香的香氣在后調(diào)中出現(xiàn)。 Sinfonide (421) 出現(xiàn)在“Rose Magnetic”（Essential Parfums，2018 年）中，并與 Ambertonic（422）和另一種名為 Nebulone（423）[320]的Cashmeran衍生物一起出現(xiàn)在“Polo Ultra Blue”（Ralph Lauren， 2018）。

圖 31. 母體嘧啶麝香麝香 77 (LRG 1277, 420)、相應(yīng)的 Cashmeran (417) 類似物 Sinfonide (421) 和 Ambertonic (422)，以及結(jié)構(gòu)相關(guān)的 1,3-二惡烷麝香 Nebulone (423) 和其較干燥的木質(zhì)琥珀香氣衍生物 424 (Trisamber)、425 (Amber Xtreme) 和 426 (Operanide)。

Nebulone(423) 是Cashmeran縮醛和醚系列中的第一個，在“Miracle Forever”（蘭蔻，2006 年）中的使用率為 5.7%。至于 Sinfonide (421) 和 Ambertonic (422)，他們從麝香到木質(zhì)-琥珀香氣過渡，而在 Trisamber (424) 中，琥珀香氣已經(jīng)占主導(dǎo)地位。 [321]這已與“只有勇敢的極端”（Diesel，2016）中的 Cashmeran (417) 一起使用。更受歡迎、更強(qiáng)烈和更琥珀香氣的是偕二甲基類似物 Amber Xtreme (425)。[321]它被用于“Invictus”（Paco Rabanne，2013），伴隨著不飽和縮酮類似物 Operanide (426)，賦予木質(zhì)、苔蘚的香氣。 [322] 丙酮化物 426 可以由 Cashmeran (417) 通過以下方法制備氫化物還原并消除相應(yīng)的醇，然后在路易斯酸存在下環(huán)氧化并與丙酮反應(yīng)。Operanide 在“Y Eau de Parfum”（Yves Saint Laurent，2018 年）中的使用率為 3%。

11. 預(yù)測：香精的未來

香精成分將繼續(xù)占據(jù)不同領(lǐng)域許多專家的研究方向。隨著人類對環(huán)境安全方面的關(guān)注度日益增強(qiáng)，化學(xué)家仍面臨著發(fā)現(xiàn)具有誘人嗅覺特征的新化合物的挑戰(zhàn)。他們將比以往任何時候都更加努力尋找可持續(xù)且具有成本效益的化學(xué)和生物化學(xué)生產(chǎn)路線。其他學(xué)科也開始了嗅覺之旅。事實上，大量嗅覺受體 (ORs) 在鼻子外（例如在腸道內(nèi)）[323] 的作用才剛剛開始被理解，估計 90% 的 ORs 仍然是未知的。 [324]這支持了香氣分子對健康和幸福產(chǎn)生積極影響的觀點，正如傳統(tǒng)的芳香療法利用香精那樣。相關(guān)科學(xué)研究將以開發(fā)可能具有超越嗅覺特性的新成分[325]為指導(dǎo)和支持。最后，我們對嗅覺的理解已經(jīng)從簡單的鎖匙模型發(fā)展到更復(fù)雜的受體集合組合激活。因此，人工智能的出現(xiàn)和計算方法的指數(shù)級增長可能正朝著推翻香料化學(xué)經(jīng)驗性質(zhì)的方向進(jìn)行良好的發(fā)展。

對于消費者而言，香水正在從一種業(yè)余愛好演變?yōu)槲覀內(nèi)粘Ｉ畹闹匾?。雖然人們在 1980 年代有一種標(biāo)志性的香味來創(chuàng)造持久的記憶，但他們在1990 年代發(fā)現(xiàn)香水是時尚單品，而在 2000 年代，他們希望通過季節(jié)性創(chuàng)作和分享來流行。2010 年代小眾和獨立品牌的興起讓個人主義香水愛好者擁有了一個龐大的香水庫，可以根據(jù)自己的心情從中進(jìn)行選擇，并將自己與他人區(qū)分開來。隨著更多時間花在屏幕前，人們渴望另類的感官維度，[326]嗅覺藝術(shù)正在成為一種當(dāng)代藝術(shù)形式。[327, 328 , 329 ] 這在日本自古以來就通過香道(kōdō)儀式而聞名。無論是否有意，嗅覺都將保持它一直以來的樣子：一種交流的媒介。