香葉醇（英語(yǔ)：Geraniol，又稱(chēng)牻牛兒醇）是一個(gè)非環(huán)單萜醇類(lèi)化合物。它是玫瑰油、魯沙香茅油和香茅油等香精油的主要成分之一，也少量存在于天竺葵和檸檬中。常溫下為無(wú)色至黃色的油狀液體，具有溫和、甜的玫瑰花氣息，味有苦感。難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑中。香葉醇及其酯廣泛用作日用香精和食用香精，是玫瑰系香精的主劑，用于配制日用產(chǎn)品和食品。

香葉醇的結(jié)構(gòu)式

工業(yè)制備

工業(yè)上用β-蒎烯高溫裂解生產(chǎn)月桂烯，然后使其在低溫及氯化亞銅和有機(jī)季銨鹽催化劑存在下與氯化氫加成，得到月桂烯的一級(jí)氯化物。將該氯化物與乙酸鈉和含氮堿（如三乙胺）共熱，得香葉醇、橙花醇和少量芳樟醇的乙酸酯混合物，經(jīng)皂化反應(yīng)水解，再蒸餾并仔細(xì)分餾便可得到香葉醇。

天然來(lái)源

可以提取出香葉醇的植物有：

唇形科：香薷 Elsholtzia ciliate (Thunb.) Hyland.，全草

香薷，中藥名。為唇形科、香薷屬植物，直立草本

百合科：大蒜 Allium sativum L.，揮發(fā)油

蕓香科：蕓香草 Cymbopoyon distans (Nees) A. Camus，揮發(fā)油

蕓香草

牻牛兒苗科：牻牛兒苗 Erodium stephanianum，揮發(fā)油

牻牛兒苗

樟科：月桂 Laurus nobilis L.，葉

月桂

蕓香科：九里香 Murraya paniculata (L. ) Jack.，葉

九里z香

薔薇科：玫瑰 Rosa rugosa Thunb.，揮發(fā)油

松藻科：刺松藻 Codium fragile (Sur.) Har.，全藻

刺松藻

香葉醇也是山梨酸代謝產(chǎn)物之一。

香葉醇作為基礎(chǔ)原料合成其他產(chǎn)物

香葉醇去掉羥基后衍生出的基團(tuán)稱(chēng)為香葉基（英文：Geranyl），也稱(chēng)牻牛兒基。香葉基焦磷酸（即牻牛兒基焦磷酸，GPP）和香葉基香葉基焦磷酸（即牻牛兒基牻牛兒基焦磷酸，GGPP）是膽固醇生物合成過(guò)程中的重要中間產(chǎn)物。

香葉醇在酸性溶液中被轉(zhuǎn)化為環(huán)狀單萜α-松油醇。在銅催化劑存在下加熱，香葉醇可以重排成香茅醛，香茅醛經(jīng)還原可得到香茅醇。

香葉醇具有一定的毒性。大鼠口服半數(shù)致死量為3.6g/kg。

香葉醇在調(diào)香中的應(yīng)用

香葉醇及其酯類(lèi)衍生物被廣泛用作日用香精，是玫瑰系香精的主劑，可用于草莓、桃、蘋(píng)果、橘子、菠蘿等果香型香精和生姜、肉桂等香型食用香精。也用于制取香葉醇酯（如乙酸香葉酯、甲酸香葉酯）、檸檬醛、香草醛、香草醇、維生素A、紫羅蘭酮和羥基香草醛，治療慢性支氣管炎，用作驅(qū)蚊劑成分、抗菌劑、香煙添加劑。

理化性質(zhì)

熔點(diǎn)-15°C

沸點(diǎn)229-230°C(lit.)

密度0.879g/mL at 20°C(lit.)

蒸氣密度5.31(vs air)

蒸氣壓~0.2mmHg(20°C)

FEMA2507|GERANIOL

折射率n20/D1.474(lit.)

閃點(diǎn)216°F

儲(chǔ)存條件2-8°C

溶解度water: soluble 0.1g/L at 25°C

形態(tài)Liquid

酸度系數(shù)(pKa)14.45±0.10(Predicted)

比重0.878～0.885(20/4℃)

顏色Clear colorless to pale yellow

水溶解性PRACTICALLY INSOLUBLE

JECFANumber1223

Merck14,4403

BRN1722456

穩(wěn)定性Stable. Combustible. Incompatible withstrong oxidizing agents.

InChIKeyGLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-NCAS

數(shù)據(jù)庫(kù)106-24-1(CASDataBaseReference)

NIST化學(xué)物質(zhì)信息2,6-Octadien-1-ol,3,7-dimethyl-,(E)-(106-24-1)

EPA化學(xué)物質(zhì)信息trans-Geraniol(106-24-1)

香氣概述

香葉醇的氣味是盛開(kāi)的玫瑰氣味，在香水工業(yè)中是主要的增甜劑，也是假玫瑰精油的主要成分。因此很多無(wú)良商家用天竺葵冒充玫瑰精油。香薰香葉醇就好像炙熱的愛(ài)情，激情火辣不失嬌媚，是勇往直前的愛(ài)情勇士。香葉醇的特性突出，抗微菌的能力是所有單萜醇里最好的，因此病毒感染的皮膚皰疹使用反式牻牛兒醇很有效。

來(lái)源

香葉醇主要來(lái)源于天竺葵，玫瑰，玫瑰草、爪哇香茅、蜂香薄荷，在高等級(jí)的佛手柑、快樂(lè)鼠尾草、芫荽、尤加利、永久花、薰衣草、檸檬草、香蜂草、百里香、野橘、依蘭依蘭精油中也含有少量的香葉醇。

含量分析

醇的總含量(以香葉醇計(jì))按總醇量測(cè)定法(OT-5)測(cè)定。所取試樣量為1.2 g。計(jì)算中的當(dāng)量因子(e)取77.13。

毒性

ADI 0～5mg/kg(CE)。LD50 3600mg/kg(大鼠，經(jīng)口)。GRAS(FDA§182．60，2000)。

使用限量

FEMA(mg/kg)：軟飲料2.1；冷飲3.3；糖果10；焙烤食品11；布丁類(lèi)2.0；膠姆糖0.80～2.9；裱花層1.0。

化學(xué)性質(zhì)

無(wú)色至黃色油狀液體。具有溫和、甜的玫瑰花氣息，味有苦感。溶于有機(jī)溶劑，微溶于水。

用途

廣泛用于花香型日用香精，也可制成酯類(lèi)香料，入藥用于抗菌和驅(qū)蟲(chóng)

用途

GB2760—96規(guī)定為允許使用的食用香料。主要用以配制蘋(píng)果、桃、杏、李、草莓、檸檬、姜、肉桂、肉豆蔻和蜂蜜等香精。用途是一種天然香精香料，可用來(lái)制作香水，也可用作合成維生素E的原料

用途

是重要香料之一。常與香茅醇、苯乙醇共用，是各類(lèi)玫瑰香精和配制香葉油的基本香料，廣泛應(yīng)用于花香香精，特別是玫瑰。也可限量用于晚香玉、香羅蘭、金合歡、Chemicalbook橙花、紫羅蘭、桂花、依蘭、香石竹、玉蘭等香精中。還可適量用于蘋(píng)果、杏子、草莓、懸鉤子、李子、桃子、蜂蜜、櫻桃等香型的食用香精中。

用途

香葉醇為玫瑰系香精的主劑，又是各種花香香精中不可缺少的調(diào)香原料，也可看作增甜劑，還可用于配制食品，香皂，日用化妝品香精。從天然精油中制取的產(chǎn)品，配制食品，日用化妝香精用時(shí)，含香葉醇大于90%，配制香皂香精用時(shí)，含香葉醇大于80%。工業(yè)品香葉醇和橙花醇是制造香草醇，香草醛、檸檬醛、羥基香草醛、紫羅蘭酮和維生素A的原料，用香葉醇合成的各種酯，也是很好的香料。

香葉醇的生物合成

1、工程大腸桿菌高效轉(zhuǎn)化香葉醇

單萜香葉醇(3,7-二甲基- 2,6 -辛二烯-1-醇的反式異構(gòu)體)，從花中釋放出來(lái)，廣泛應(yīng)用于香水、制藥等行業(yè)。香葉醇作為汽油的替代品，其吸濕性低、能量含量高、揮發(fā)性較低，優(yōu)于乙醇。香葉醇是由香葉酰二磷酸(GPP)合成的，GPP在植物中由甲羥戊酸(MVA)途徑或甲基赤蘚醇磷酸途徑合成。然而，雖然香葉醇的經(jīng)濟(jì)價(jià)值很高，但如果它只能從植物中自然提取，濃度很低，將極大限制了其開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。因此，通過(guò)微生物宿主的代謝工程可以產(chǎn)生大量的增值產(chǎn)品。與植物不同，微生物通常不攜帶一種特定的GPP合酶(GPPS)，也不能制造單萜，只有少數(shù)釀酒酵母菌能夠制造單萜(5 mg/L)。近年來(lái)，香葉醇已成功地在大腸桿菌和釀酒酵母中異源合成。金合歡基二磷酸合酶(FPPS)的突變?cè)试SGPP在含有單萜合酶的重組微生物中釋放用于單萜合成。最近的一項(xiàng)研究表明，在沒(méi)有外源香葉醇合成酶的情況下，突變的FPPS在酵母中積累GPP，可能通過(guò)內(nèi)源性去磷酸化作用使香葉醇形成。即使在大腸桿菌中沒(méi)有特定的GPPS或突變的FPPS，也可以通過(guò)過(guò)表達(dá)羅勒屬(Ocimum basilicum)香葉醇合成酶(GES)來(lái)生成香葉醇，盡管GPP的釋放機(jī)制尚不清楚。通過(guò)FPPS突變體與釀酒酵母GES的共同過(guò)表達(dá)，培養(yǎng)7天后獲得5 mg/L香葉醇。通過(guò)過(guò)表達(dá)MVA途徑的關(guān)鍵限速酶，同時(shí)攜帶調(diào)控基因MAF1和GES的釀酒酵母在培養(yǎng)48 h后，香葉醇的產(chǎn)量進(jìn)一步提高到36.04 mg/L。到目前為止，香葉醇脫氫酶突變體大腸桿菌在培養(yǎng)48 h后，通過(guò)全MVA途徑和GES產(chǎn)生的香葉醇最大值為182.5 mg/L。然而，對(duì)于工業(yè)應(yīng)用來(lái)說(shuō)，滴度仍然太低。

此外，香葉醇通常會(huì)在芳香植物中轉(zhuǎn)化為其他萜類(lèi)物質(zhì)，從而影響蒸餾精油的品質(zhì)。香葉醇脫氫酶催化柔花香葉醇轉(zhuǎn)化為反式檸檬醛。類(lèi)似地，一些葡萄酒酵母可以改變游離萜類(lèi)成分，盡管它們只有有限的能力來(lái)生產(chǎn)單萜類(lèi)化合物。釀酒酵母能夠在OYE2酶的催化下將香葉醇轉(zhuǎn)化為香茅醇，而ATF1醇乙酰轉(zhuǎn)移酶參與了釀酒酵母發(fā)酵過(guò)程中香葉醇的乙酰化。與酵母的廣泛研究不同，香葉醇在大腸桿菌中的生物轉(zhuǎn)化很少被提及，直到最近，香葉醇在大腸桿菌中被YjgB酶脫氫和異構(gòu)化成其他香葉醇(橙花醇、神經(jīng)醛和香葉醇)。

因此，Liu等創(chuàng)造了一種有效的香葉醇生物合成菌株，并開(kāi)發(fā)了一種新的高效發(fā)酵策略來(lái)提高香葉醇的產(chǎn)量。此外，我們還觀察到在大腸桿菌中香葉醇和醋酸香葉醇之間的相互轉(zhuǎn)化。對(duì)乙酸香葉酯水解成香葉醇的機(jī)理進(jìn)行了研究和控制，進(jìn)一步提高香葉醇的產(chǎn)量。

圖1 通過(guò)本研究中使用的甲羥戊酸(MVA途徑)產(chǎn)生香葉醇。參與該途徑的酶：MvaE、糞腸桿菌乙酰CoA: 乙?；D(zhuǎn)移酶/HMG-CoA還原酶；MvaS，糞腸桿菌HMG-CoA合成酶；ERG12，釀酒酵母甲羥戊酸激酶；ERG8，釀酒酵母磷酸丙二酸激酶；ERG19，釀酒酵母甲羥戊酸焦磷酸脫羧酶；IDI1，釀酒酵母IPP異構(gòu)酶；GPPS2，大葉香葉?；姿岷铣擅福籊ES, O. basilicum 合成酶被優(yōu)化為大腸桿菌的首選密碼子使用。途徑中間體：A-CoA，乙酰coa；AA-CoA acetoacetyl-CoA；β- hydroxymethylglutaryl-CoA；Mev-P，甲羥戊酸5-磷酸；Mev-PP，甲羥戊酸式焦磷酸鈉；IPP焦磷酸異戊烯基，DMAPP焦磷酸二甲基烯丙基，GPP香葉酰二磷酸

2、谷氨酸棒狀工程桿菌生產(chǎn)香葉醇

香葉醇是一種單萜醇，在食品、化妝品和保健中有多種應(yīng)用。谷氨酸棒狀桿菌是一個(gè)潛在的平臺(tái)萜類(lèi)生產(chǎn)，因?yàn)樗休d甲基赤蘚糖醇磷酸途徑。為了將谷氨酰胺C. glutamicum轉(zhuǎn)化為香葉醇，分別表達(dá)了兩種不同的截?cái)嘞闳~醇合成酶(GESs)，表達(dá)該截?cái)嘞闳~醇合成酶的菌株LX02 (tVoGES)產(chǎn)生0.3 mg/L的香葉醇。然后，將3個(gè)香葉酰二磷酸合成酶(GPPSs)與tVoGES聯(lián)合表達(dá)，以提高香葉醇的產(chǎn)量。香葉醇的產(chǎn)量均高于菌株LX02。菌株LX03與tVoGES共表達(dá)ERG20F96W-N127W (ERG20WW)的產(chǎn)量最高，為5.4 mg/L。隨后，通過(guò)共同過(guò)表達(dá)1-脫氧-d -木酮糖-5-磷酸合酶(dxs)和異戊基二磷酸異構(gòu)酶(idi)，菌株LX03的產(chǎn)量進(jìn)一步提高到12.2 mg/L。最后通過(guò)發(fā)酵優(yōu)化，香葉醇的產(chǎn)量提高到15.2 mg/L。據(jù)我們所知，這是谷氨酰胺工程生產(chǎn)香葉醇的首次報(bào)道，可為其他單萜的生產(chǎn)研究提供參考。

圖2 谷氨酰胺棒狀桿菌中香葉醇的生物合成途徑(黑色箭頭表示內(nèi)源性途徑，藍(lán)色箭頭表示外源性香葉醇合成步驟)。甘油醛3 -磷酸G-3-P;PA,丙酮酸;DXP 1-脫氧-d-木酮糖-5-磷酸;MEP,2-C-甲基-d-赤蘚醇-4-磷酸；IPP,異戊烯基焦磷酸；二甲基丙烯基焦磷酸 DMAPP；GPP,香葉基二磷酸；FPP,法尼基焦磷酸；香葉香葉基焦磷酸 GGPP；GES，編碼香葉醇合酶；GPPS，編碼香葉酰焦磷酸合酶；dx，編碼1-脫氧-d-木酮糖-5-磷酸合酶；Idi，編碼焦磷酸異戊烯基異構(gòu)酶；編碼植物烯合酶的crtB和crtB2；以及編碼GGPPS的idsA和crtE)

香葉醇的藥理活性

1、香葉醇的藥理作用綜述

香葉醇(Geraniol，簡(jiǎn)稱(chēng)GE)是一種非環(huán)類(lèi)異戊二烯類(lèi)單萜類(lèi)化合物，從香樟、纈草等多種芳香植物的精油中分離得到。從植物分離中提取的香葉醇來(lái)源有限，不能滿足香精香料工業(yè)的巨大需求，需要通過(guò)生物技術(shù)最大限度地提高香葉醇的產(chǎn)量。香葉醇的多種活性表明，香葉醇可以作為一種很有前途的藥物來(lái)治療各種疾病。為了評(píng)價(jià)香葉醇在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用潛力，本文對(duì)香葉醇的藥理作用進(jìn)行了綜述。從PubMed、ScienceDirect、Springer和Wiley數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的出版物被收集并總結(jié)了過(guò)去6年的文獻(xiàn)。然后，從香葉醇的抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、保肝、保心、保神經(jīng)等藥理作用等方面探討了香葉醇的潛在應(yīng)用。因此，本文旨在為香葉醇的藥理活性提供證據(jù)，為香葉醇作為一種臨床應(yīng)用候選藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

(1)、細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性

GE對(duì)各種類(lèi)型的癌癥具有細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性。結(jié)腸癌是全球第四大癌癥致死原因。最近的一項(xiàng)研究表明，GE能顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株colo-205的細(xì)胞生長(zhǎng)，IC50值為20μM。DAPI染色顯示GE可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Western blot檢測(cè)證實(shí)GE可上調(diào)Bax，下調(diào)Bcl-2。Bax是一種促凋亡的調(diào)節(jié)因子，Bcl-2是一種抗凋亡的調(diào)節(jié)因子。此外，GE誘導(dǎo)colo-205細(xì)胞的DNA損傷和細(xì)胞周期阻滯。子宮內(nèi)膜癌是世界范圍內(nèi)女性常見(jiàn)的癌癥。尋找治療子宮內(nèi)膜癌的新藥物是一項(xiàng)值得研究的課題。最近的研究表明，GE治療和預(yù)處理可通過(guò)抑制n-甲基-n'-硝基-n-亞硝基胍(150 mg/kg)誘導(dǎo)的雌性Wistar大鼠模型的癌基因和激活抑癌基因來(lái)抑制子宮內(nèi)膜癌。GE的抑制作用在預(yù)處理組更為有效。Real-time PCR結(jié)果顯示GE抑制K-ras、MAPK、PI3K和β-catenin的轉(zhuǎn)錄，Western blot結(jié)果顯示GE增加磷酸酶、PTEN、孕酮受體和E-cadherin蛋白的表達(dá)。MAPKs包括JNK、p38和ERKs。K-ras、MAPK、PI3K和β-catenin是癌基因，PTEN、孕酮受體和E-cadherin是腫瘤抑制基因。從血管瘤中分離得到的內(nèi)皮瘤細(xì)胞株eEND2容易生成血管。最近的一項(xiàng)研究顯示，GE對(duì)內(nèi)皮瘤細(xì)胞株eEND2具有抗血管生成作用。GE抑制內(nèi)皮樣eEND2細(xì)胞的遷移活動(dòng)，同時(shí)抑制PCNA的表達(dá)。此外，GE可阻斷VEGF/VEGFR-2信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。VEGF促進(jìn)癌細(xì)胞的血管生成。對(duì)血管生成的影響在體內(nèi)得到驗(yàn)證:GE給BALB/c小鼠通過(guò)減弱VEGFR-2表達(dá)，減少ki67陽(yáng)性細(xì)胞和cd31陽(yáng)性微血管的數(shù)量。

原發(fā)性肝癌是全球第三大癌癥死亡原因。從天然產(chǎn)物中分離得到的化合物對(duì)肝癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用。在Hep-G2肝細(xì)胞中，GE通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抑制作用。同時(shí)，GE抑制HMGCR蛋白和mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致膽固醇生成減少。在GE對(duì)肝細(xì)胞增殖的影響方面，GE可顯著抑制Hep-G2的增殖，其濃度可低至5μg/mL。此外，GE對(duì)二乙基亞硝胺相關(guān)肝癌的發(fā)生也有抑制作用，這可以通過(guò)降低血清中AST和ALT水平得到證實(shí)。此外，GE對(duì)PCNA和gst陽(yáng)性面積比均有抑制作用。

肺癌是全世界男性的第一大死亡原因，女性的第三大死亡原因。裸鼠口服25、50和75 mmol/kg GE可通過(guò)增加細(xì)胞凋亡抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。后來(lái)的研究表明，GE下調(diào)HMGCR水平，降低膜結(jié)合Ras蛋白量，導(dǎo)致膽固醇生成減少。通過(guò)GE對(duì)甲羥戊酸途徑的抑制作用，A549腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制，細(xì)胞凋亡得到促進(jìn)，而正常細(xì)胞中GE對(duì)細(xì)胞生存沒(méi)有任何抑制作用。

口腔癌占全世界癌癥的2-3%，但其存活率很低。因此，尋找一種治療口腔癌的新型候選藥物已迫在眉睫。在4NQO誘導(dǎo)的小鼠癌癥模型中，GE作為一種化學(xué)預(yù)防劑降低了口腔癌的發(fā)病率。在本模型中，GE通過(guò)NF-κB通路降低未成熟和成熟肥大細(xì)胞的密度，下調(diào)下游炎癥介質(zhì)(如TNF-α、IL-1β、COX-2和iNOS)的表達(dá)。另一項(xiàng)研究表明，在4NQO誘導(dǎo)的小鼠模型中，口服200 mg/kg GE的抑制作用有效，導(dǎo)致Nrf2通路和藥物代謝酶受到抑制。

在西方國(guó)家，胰腺癌是癌癥死亡的第四大原因。越來(lái)越多的證據(jù)表明，天然產(chǎn)物對(duì)胰腺癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用。在BXPC-3人胰腺癌細(xì)胞中，GE以劑量和時(shí)間依賴性的方式顯著抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡。在吉西他濱(gemcitabine)治療前用GE預(yù)處理24小時(shí)，BXPC-3細(xì)胞表現(xiàn)出最大的抑制。本研究還發(fā)現(xiàn)，GE通過(guò)誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生和下調(diào)酪氨酸激酶的磷酸化來(lái)抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖。

前列腺癌仍然是美國(guó)人死亡的第一大原因。在前列腺腫瘤細(xì)胞中，GE通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子E2F8的表達(dá)來(lái)抑制生長(zhǎng)和生存。通過(guò)抑制這一關(guān)鍵的細(xì)胞周期控制因子，改變了參與細(xì)胞周期的基因表達(dá)譜，E2F8抑制通過(guò)誘導(dǎo)G2/M阻滯對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。

在過(guò)去的幾十年里，皮膚癌的發(fā)病率一直在增加。因此，確定一種治療皮膚癌的新藥物是很有價(jià)值的。最近的報(bào)道表明，GE顯著抑制DMBA/TPA介導(dǎo)的瑞士白化病小鼠皮膚腫瘤的發(fā)生。GE抑制Ras/Raf/ERK1/2信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

(2)、抗炎和抗氧化活性

抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可防止器官受損，尤其是大腦。GE可顯著降低TPA引起的LPO和炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，GE促進(jìn)炎癥細(xì)胞代謝，增加GSH含量，刺激抗氧化酶活性。此外，GE對(duì)p38MAPK活性的改變有抑制作用，減輕了TPA引起的NF-κB和COX-2的表達(dá)變化。另一項(xiàng)研究也表明GE可以通過(guò)抑制COX-2來(lái)抑制炎癥。GE通過(guò)刺激IL-10的產(chǎn)生，對(duì)帕米膦酸鈉誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有抑制作用。此外，GE對(duì)單核細(xì)胞沒(méi)有毒性作用，也不影響TNF-α的產(chǎn)生。

一項(xiàng)研究對(duì)Wistar大鼠經(jīng)GE治療后的生化指標(biāo)和肝臟氧化應(yīng)激進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果表明GE在芳香療法中可作為一種抗氧化劑。GE給藥與總膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)，但血糖、三?；视偷鞍缀湍蛩厮綗o(wú)差異。GE處理的大鼠表現(xiàn)出GSH過(guò)氧化物酶和超氧化物歧化酶活性的增加，導(dǎo)致更多的過(guò)氧化物在肝臟中積累。GE可通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激來(lái)上調(diào)ALT活性，但對(duì)AST活性無(wú)顯著影響。GE也被證明可以保護(hù)倉(cāng)鼠免受ad引起的異常。100 mg/kg GE處理ad誘導(dǎo)的倉(cāng)鼠，其機(jī)制包括減輕脂質(zhì)譜和內(nèi)皮功能標(biāo)志物的變化，促進(jìn)抗氧化酶活性，減輕LPO標(biāo)志物和Nrf2表達(dá)的變化。組織學(xué)上，GE通過(guò)增加Nrf2活性負(fù)向影響氧化應(yīng)激。同時(shí)，GE具有抗炎、抗氧化作用。

潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量，迄今為止，沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理被證明對(duì)這一適應(yīng)癥有效。GE能減少DSS引起的腸道損傷，這反映在結(jié)腸長(zhǎng)度和大便一致性等疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分上。GE預(yù)處理對(duì)結(jié)腸組織中促炎細(xì)胞因子數(shù)量和髓過(guò)氧化物酶活性有抑制作用。GE下調(diào)下游目標(biāo)促炎酶的表達(dá)，但上調(diào)抗氧化分子:抑制GSH和超氧化物歧化酶活性，阻止LPO和亞硝酸鹽的增加。

GE口服可通過(guò)減輕2-乙酰氨基芴誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥、增生和凋亡等組織損傷來(lái)保護(hù)肝癌組織。此外，GE能恢復(fù)受損的肝組織結(jié)構(gòu)。在分子機(jī)制上，GE降低了組織LPO，但提高了過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、谷胱甘肽還原酶和超氧化物歧化酶的活性。GE抑制了caspase-3、caspase-9、COX-2、NF-κB、PCNA、iNOS和VEGF的表達(dá)，顯著降低了DNA的崩解。GE還可通過(guò)抑制內(nèi)臟脂肪、降低空腹血糖和血糖偏移來(lái)降低met誘導(dǎo)的炎癥和自由基損傷。

另一項(xiàng)研究表明，在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，GE可以預(yù)防結(jié)腸炎相關(guān)的生態(tài)干擾，并降低炎癥系統(tǒng)，提示GE可以改善結(jié)腸炎的臨床癥狀。此外，研究表明，GE減弱了COX-2在腸壁的表達(dá)。采用脊髓損傷大鼠模型研究GE抗炎抗氧化作用的機(jī)制，結(jié)果表明，250 mg/kg/d GE處理大鼠4周后，可顯著降低脊髓含水量，提高Beattie和Bresnahan評(píng)分。此外，GE對(duì)炎癥和氧化應(yīng)激的抑制作用是通過(guò)減弱NF-κB和p38 MAPK通路介導(dǎo)的。

(3)、抑菌活性

白念珠菌是一種致人免疫功能低下的真菌致病菌，具有較高的致死率。最近的一項(xiàng)研究表明，GE治療可減弱白色念珠菌和非白色念珠菌的活性?？诜礼E對(duì)病原菌生物膜形成和菌絲形態(tài)形成有抑制作用。GE通過(guò)下調(diào)質(zhì)膜ATP酶活性和降低麥角甾醇水平來(lái)破壞細(xì)胞壁功能。GE通過(guò)促進(jìn)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)突變體的敏感性，同時(shí)增強(qiáng)對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶過(guò)表達(dá)菌株的耐藥性來(lái)抑制真菌的增殖。此外，GE破壞線粒體功能，破壞鐵穩(wěn)態(tài)，減輕遺傳毒性。另一項(xiàng)研究表明，GE對(duì)白色念珠菌的最低抑菌濃度為16μg/mL，且其抑菌作用呈濃度依賴性。形態(tài)干擾試驗(yàn)表明，GE對(duì)偽菌絲和衣原體孢子的形成有抑制作用。紅色毛癬菌是慢性皮膚病中最常見(jiàn)的真菌之一。GE可通過(guò)其抗真菌活性治療皮膚的紅色結(jié)核菌感染。高濃度GE能抑制菌絲和真菌的生長(zhǎng)，也能抑制分生孢子的萌發(fā)。GE主要通過(guò)胞內(nèi)物質(zhì)的泄漏和抑制麥角甾醇的生物合成來(lái)破壞胞壁和細(xì)胞膜。

(4)、護(hù)肝效應(yīng)

通過(guò)口服200 mg/kg GE可減輕蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的大鼠非酒精性脂肪性肝炎。在該模型中，GE對(duì)肝臟的組織學(xué)評(píng)分、纖維化和凋亡均有抑制作用。在分子水平上，GE抑制血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性。GE通過(guò)抑制肝臟線粒體ROS、線粒體電子傳遞鏈酶活性和線粒體DNA含量來(lái)保護(hù)肝臟線粒體功能。此外，GE能減弱丙二醛和3-硝基酪氨酸的形成，抑制肝臟中iNOS和細(xì)胞色素P450 2E1的表達(dá)。GE對(duì)肝臟炎癥有抑制作用，抑制TNF-α、IL-6的表達(dá)和髓過(guò)氧化物酶活性。蘇木精、伊紅染色和PCR結(jié)果顯示，在肺動(dòng)脈高壓(PH)為70%的大鼠中，GE表現(xiàn)出肝保護(hù)作用，腹腔注射GE可通過(guò)提高TNF-α和IL-6的表達(dá)水平促進(jìn)肝組織再生。同時(shí)，GE顯著抑制血清ALT水平，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞功能恢復(fù)。GE是一種天然化合物，可以顯著促進(jìn)肝臟再生，在PH模型大鼠中注射GE 100 mg/kg。在機(jī)制上，GE增加NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA和蛋白表達(dá)水平，抑制HSP27、HSP60蛋白表達(dá)水平。通過(guò)腹腔注射50 mg/kg GE可部分恢復(fù)h2o2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激模型大鼠的氧化性肝損傷。其機(jī)制是通過(guò)GE調(diào)節(jié)H2O2引起的丙二醛和谷胱甘肽的變化，并抑制肝臟過(guò)氧化氫酶活性。

(5)、護(hù)心效應(yīng)

GE可減輕AD模型小鼠的高脂血癥，降低冠心病的發(fā)生率。GE通過(guò)下調(diào)HMGCR和抑制脂肪生成來(lái)降低血脂。GE抑制LCAT，降低膽固醇酯水平。同時(shí)，GE處理可提高C反應(yīng)蛋白的活性。GE保護(hù)心血管系統(tǒng)免受高血脂對(duì)身體的傷害。特別是，GE治療降低血漿中總膽固醇和總甘油三酯的產(chǎn)生，并抑制肝臟脂肪酸、總脂質(zhì)和非皂化脂質(zhì)的生物合成。GE通過(guò)增加LDL mRNA和VLDL受體mRNA增加血清LDL攝取。最后，GE抑制甘油三酯的合成，降低脂肪酸合成。多年來(lái)，GE作為治療高脂肪飲食引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的候選藥物，引起了人們的關(guān)注。此外，GE可下調(diào)血清硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)和主動(dòng)脈ROS的產(chǎn)生。GE可通過(guò)抑制主動(dòng)脈中NOX-2的表達(dá)，保護(hù)高脂飲食誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙。GE抑制ROS水平，減少心肌缺血-再灌注過(guò)程中的損傷，促進(jìn)心肌細(xì)胞功能和活力。在新生大鼠心室心肌細(xì)胞中，GE可降低內(nèi)源性ROS的產(chǎn)生，并對(duì)pAMPK水平產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)，同時(shí)降低pERK1/2水平(pAMPK和pERK1/2是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活的關(guān)鍵因素)。可見(jiàn)，GE對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。GE通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和提高氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-異前列腺素對(duì)糖尿病致心功能障礙具有心臟保護(hù)作用。

(6)、神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)

在ACR誘導(dǎo)的果蠅神經(jīng)損傷模型中，GE表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，ACR引起的死亡率明顯降低。GE補(bǔ)充可減輕acr誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和神經(jīng)毒性。其機(jī)制是隨著解毒酶活性的增加而恢復(fù)谷胱甘肽和總硫醇水平。此外，GE與姜黃素同時(shí)給藥對(duì)膽堿能功能有負(fù)作用，乙酰膽堿酯酶活性降低。帕金森病是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期退行性疾病，影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。在MPTP誘導(dǎo)的帕金森病(PD)小鼠模型中，GE預(yù)處理對(duì)PD引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有保護(hù)作用。GE口服可通過(guò)增加酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)性表達(dá)和降低α-突觸核蛋白(synuclein)表達(dá)來(lái)改善神經(jīng)肌肉功能障礙。GE可減輕mptp誘導(dǎo)的PD小鼠模型的運(yùn)動(dòng)行為和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不足。另一項(xiàng)研究表明，在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，給藥GE可調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax比值，抑制細(xì)胞色素c和caspase-9的表達(dá)，從而減輕神經(jīng)變性和運(yùn)動(dòng)紊亂。細(xì)胞色素c與心磷脂結(jié)合，釋放出線粒體并引發(fā)細(xì)胞凋亡。Caspase-9是一種啟動(dòng)凋亡通路的酶。GE對(duì)轉(zhuǎn)基因PD模型果蠅PD臨床癥狀有抑制作用。GE通過(guò)降低GSH含量、增加蛋白質(zhì)羰基含量、LPO和GST活性來(lái)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。GE顯著抑制α-突觸核蛋白表達(dá)，導(dǎo)致果蠅PD臨床癥狀減弱。在脊髓損傷大鼠中，GE可通過(guò)給藥減輕神經(jīng)痛和功能損害。GE對(duì)NeuN陽(yáng)性細(xì)胞有正向作用，但抑制損傷區(qū)膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)，降低半胱天冬酶(caspase-3)的活性。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，GE處理可降低急性脊髓損傷(SCI)大鼠丙二醛和3-硝基酪氨酸水平，促進(jìn)核因子紅系2相關(guān)因子2和血紅素加氧酶1蛋白表達(dá)，降低iNOS表達(dá)。綜上所述，GE對(duì)脊髓損傷恢復(fù)有積極作用，可減輕神經(jīng)性疼痛。因此，GE是治療脊髓損傷的候選藥物。

(7)、抗糖尿病效應(yīng)

糖尿病是一種代謝紊亂，表現(xiàn)為高血糖水平，并可能導(dǎo)致各種并發(fā)癥。在鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，GE可用于治療糖尿病，GE給藥45 d可降低血糖和血紅蛋白HbA1C，并可恢復(fù)胰島素反應(yīng)。許多參與葡萄糖生產(chǎn)和利用的酶的活性被恢復(fù)，導(dǎo)致碳水化合物代謝的改善和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型的另一項(xiàng)研究顯示,GE治療對(duì)糖尿病神經(jīng)病變有保護(hù)作用,提高了感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能減少酶的活動(dòng)(例如,復(fù)合物I - III,琥珀酸脫氫酶,和檸檬酸合成酶)在坐骨神經(jīng)細(xì)胞溶質(zhì)和選定的大腦區(qū)域。GE能降低胞質(zhì)鈣水平和乙酰膽堿酯酶活性。同時(shí)，GE可以抑制羰基和亞硝酸鹽蛋白。GE可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和降低高血糖來(lái)減輕糖尿病引起的另一并發(fā)癥，即糖尿病引起的心功能障礙。GE治療可提高心臟收縮功能，恢復(fù)高血糖所致心臟舒張功能。此外，GE通過(guò)阻止8-異前列腺素的增加來(lái)顯著抑制氧化應(yīng)激。GE可減輕糖尿病或多發(fā)性硬化(MS)小鼠的血管反應(yīng)性損傷，即GE以劑量依賴的方式改善糖尿病或MS暴露于甲乙二醛引起的血管過(guò)度收縮。該研究進(jìn)一步證明，GE預(yù)孵育可改善血管收縮。此外，GE對(duì)電壓依賴和受體介導(dǎo)的鈣通道引起的血管收縮也有抑制作用。GE通過(guò)阻斷這些鈣通道減少受損血管的反應(yīng)。

(8)、其他效應(yīng)

在哺乳動(dòng)物模型中，GE對(duì)哇吧因(ouabain)誘發(fā)的心律失常有抗心律失常作用。GE通過(guò)下調(diào)心臟收縮力來(lái)減輕哇吧因引起的心律失常。GE阻斷了瞬時(shí)外向鉀(K+)電流(59.7%)、非失活鉀(39.2%)和內(nèi)向整流鉀(33.7%)，使動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間增加了50%。GE還能降低左室壓(83%)和心率(16.5%)。GE可使哇吧因誘發(fā)的心律失常起病時(shí)間延長(zhǎng)128%，靜息張力降低30%。

GE對(duì)胃和十二指腸粘膜有良好的抗?jié)兓钚?。GE灌胃后，7.50 mg/kg GE可誘導(dǎo)GSH含量增加，髓過(guò)氧化物酶水平降低。此外，GE可使缺血/再灌注誘導(dǎo)的十二指腸潰瘍損傷減少71%，半胱胺誘導(dǎo)的十二指腸潰瘍減少68%。GE通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性前列腺素和一氧化氮途徑等保護(hù)因子的活性來(lái)保護(hù)胃和十二指腸粘膜。這種保護(hù)機(jī)制還包括增加具有抗氧化特性的粘液分泌。GE增加降鈣素基因相關(guān)肽的釋放。GE對(duì)三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎損傷有保護(hù)作用。具體而言，GE治療TNBS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎11天，臨床癥狀(如體重減輕、結(jié)腸水腫、潰瘍面積和結(jié)腸/脾臟質(zhì)量指數(shù))有所改善。GE和/或柳氮磺胺吡啶可抑制大鼠結(jié)腸炎模型中一氧化氮和脂質(zhì)過(guò)氧化物水平升高，恢復(fù)大鼠抗氧化活性。在分子水平上，GE通過(guò)降低半胱胺天冬酶caspase-3、細(xì)胞間黏附分子-1和髓過(guò)氧化物酶的水平，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。細(xì)胞間粘附分子-1是一種跨膜蛋白，能夠穩(wěn)定細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。髓過(guò)氧化物酶氧化降低細(xì)胞凋亡和炎癥的抑制。相反，GE的抗炎作用則與下調(diào)結(jié)腸前列腺素E2和IL-1β含量有關(guān)。

GE口服3周后對(duì)小鼠CUMS模型表現(xiàn)出類(lèi)似抗抑郁作用，并可顯著縮短小鼠懸尾靜止時(shí)間。更特別的是，GE降低慢性不可預(yù)測(cè)輕度應(yīng)激(CUMS)誘導(dǎo)的促炎因子IL-1β水平，從而改善抑郁行為。GE處理對(duì)NF-κB通路的激活有抑制作用。此外，GE調(diào)節(jié)了核苷酸結(jié)合和包含3個(gè)炎癥小體的寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域的表達(dá)。GE治療(100mg /kg b.w)可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達(dá)，從而阻礙組織重塑，從而減輕動(dòng)脈粥樣硬化誘導(dǎo)的組織纖維化。NF-κB的弱表達(dá)可減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對(duì)組織纖維具有保護(hù)作用。

GE可以通過(guò)殺死陰道毛滴蟲(chóng)來(lái)治療陰道毛滴蟲(chóng)。GE破壞核膜和細(xì)胞核，導(dǎo)致染色質(zhì)積累，細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)大量空泡。核糖體減少，細(xì)胞器解體，細(xì)胞膜受損。有趣的是，GE并沒(méi)有表現(xiàn)出時(shí)間依賴性的抑制作用。

GE給藥100或200 mg/kg可減輕卵清蛋白致敏模型大鼠的過(guò)敏性哮喘。研究表明，GE對(duì)支氣管肺泡灌洗液中人嗜酸細(xì)胞激活趨化因子(eotaxin)水平及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)有抑制作用。即GE干預(yù)降低了支氣管肺泡灌洗液中輔助型T細(xì)胞2(TH2)細(xì)胞因子，但刺激了輔助型T細(xì)胞1(TH1)細(xì)胞因子干擾素。此外，GE促進(jìn)了核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子(Nrf2)蛋白的表達(dá)，并強(qiáng)化了Nrf2定向的抗氧化途徑(如谷氨酸-半胱氨酸連接酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽-S 轉(zhuǎn)移酶)。GE還增加了GSH的產(chǎn)量。在實(shí)驗(yàn)小鼠模型中，GE在炎癥引起的疼痛后表現(xiàn)出抗傷害性感受活性?？箓π缘幕顒?dòng)是由于周?chē)窠?jīng)興奮性的降低。行為試驗(yàn)表明，GE處理可減少醋酸引起的扭體次數(shù)。此外，GE可通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)傳遞減少小鼠舔爪時(shí)間。GE治療可通過(guò)抑制神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥產(chǎn)生介質(zhì)來(lái)減輕疼痛。GE對(duì)急性乙醇誘導(dǎo)的潰瘍和慢性乙酸誘導(dǎo)的潰瘍也有胃保護(hù)和胃愈合作用。

最近，從天然產(chǎn)品中提取的純化合物被認(rèn)為是有潛力的補(bǔ)充和替代藥物，用于治療各種疾病。一般來(lái)說(shuō)，單一化合物可以靶向DNA、mRNA、蛋白質(zhì)，甚至是microRNA。近幾十年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，GE是一種純植物化合物，無(wú)不良反應(yīng)，主要通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)發(fā)揮多種活性，有望成為治療多種疾病的新型候選藥物。GE對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用表明，GE可以治療癌癥，降低癌癥患者的死亡率。GE的抗炎和氧化作用表明GE具有保護(hù)器官損傷和治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用。GE的抗真菌活性表明其對(duì)真菌感染有一定的保護(hù)作用。GE的抗糖尿病作用說(shuō)明GE具有治療糖尿病的作用。GE的抗傷害感受活性表明GE可以作為一種鎮(zhèn)痛藥用于臨床試驗(yàn)。然而，GE的抗癌作用還需要在更多的動(dòng)物模型中進(jìn)行體內(nèi)研究，并在隨后的人類(lèi)患者中進(jìn)行研究，以證實(shí)GE對(duì)惡性腫瘤的抑制作用。此外，值得探討其藥理作用的分子基礎(chǔ)(如抗菌和抗心律失常活性)。缺乏有關(guān)GE的明確靶標(biāo)的信息將是反對(duì)GE在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的一個(gè)原因。

2、香葉醇的抗腫瘤作用:調(diào)節(jié)腫瘤信號(hào)通路(綜述)

香葉醇是一種膳食單萜醇，存在于芳香植物的精油中。迄今為止，實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持香葉醇對(duì)乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌和肝癌等不同類(lèi)型的癌癥有治療或預(yù)防作用，并揭示了其藥理作用的機(jī)制基礎(chǔ)。此外，香葉醇使腫瘤細(xì)胞對(duì)常用的化療藥物敏感。香葉醇控制多種代表腫瘤特征的信號(hào)分子和通路;香葉醇的這些作用抑制了腫瘤細(xì)胞獲得抗腫瘤藥物適應(yīng)性耐藥性的能力。在這篇綜述中，我們強(qiáng)調(diào)香葉醇是一種很有前途的化合物或化學(xué)基團(tuán)，可用于開(kāi)發(fā)一種安全有效的多靶點(diǎn)抗癌藥物。我們總結(jié)了香葉醇對(duì)癌細(xì)胞靶分子和通路的影響。本文綜述了香葉醇研究面臨的挑戰(zhàn)和前景，以及香葉醇在未來(lái)臨床研究中的應(yīng)用。

圖3 香葉醇對(duì)癌癥的多重作用

香葉醇已被發(fā)現(xiàn)對(duì)多種癌癥有效，包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、皮膚癌、肝癌、腎癌和口腔癌(圖2)。本文總結(jié)了香葉醇對(duì)各種癌癥的治療作用的分子機(jī)制。在癌癥的特征中，使復(fù)制的永生和抵抗細(xì)胞死亡似乎是香葉醇最主要的目標(biāo)。然而，需要強(qiáng)調(diào)的是，這可能是研究偏好或發(fā)表偏好:例如，香葉醇是否影響避免免疫破壞或激活入侵和轉(zhuǎn)移尚未報(bào)道。給出了香葉醇在體外(細(xì)胞培養(yǎng))和體內(nèi)(異種移植或化學(xué)致癌模型)的有效劑量范圍。

圖4 對(duì)香葉醇敏感的癌癥類(lèi)型

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